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碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）已經(jīng)成為了世界范圍內(nèi)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。這類(lèi)細(xì)菌具有分離率高、耐藥率高、感染患者臨床治療失敗率高和病死率高的特征。 研究顯示CRE感染患者的粗死亡率為44%～70%，由CRE引起的菌血癥患者全因病死率高達(dá)70%。 對(duì)于CRE引起的菌血癥患者，治療方案的選擇以及啟動(dòng)治療的時(shí)間點(diǎn)一直頗具爭(zhēng)議，仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智。2018年10月AAC雜志刊登了北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科王輝教授課題組一篇文章，為臨床醫(yī)師治療CRE菌血癥感染提供一定思路。 該文章回顧性收集了2013～2017年中國(guó)19個(gè)省36家三甲醫(yī)院164例CRE菌血癥感染患者病例，分別以在院病死率，細(xì)菌清除失敗率和14天累積生存率作為觀察指標(biāo)，主要從以下五個(gè)方面進(jìn)行分析： 1. 比較CRE菌血癥感染患者單藥和聯(lián)合用藥的預(yù)后； 2. 比較攜帶不同酶基因型的CRE（KPC-2、金屬酶和非產(chǎn)碳青霉烯酶）感染患者的預(yù)后； 3. 比較CRE耐藥水平的高低（美羅培南MIC值＞8 mg/L 和美羅培南MIC值≤8 mg/L）與患者的預(yù)后； 4. 分析早期治療的時(shí)間點(diǎn)和不同用藥方案的治療結(jié)局； 5．影響CRE菌血癥感染患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。 一、單藥或聯(lián)合？ 接受至少一種活性抗菌藥物治療的患者共計(jì)98例，其中有78例接受了單一活性抗菌藥物治療，20例接受了聯(lián)合活性抗菌藥物治療（聯(lián)合活性抗菌藥物治療定義為＞1種活性抗菌藥物治療；單藥活性抗菌藥物治療定義為僅有1種活性抗菌藥物治療）。文章中回顧性分析了不同用藥方案治療CRE菌血癥感染患者的在院病死率（圖一）、細(xì)菌清除失敗率（圖二）和14天累積生存率（圖三），其結(jié)果分別如下： 【圖一】不同治療方案的CRE菌血癥感染患者的在院病死率 【圖二】不同治療方案的細(xì)菌清除失敗率 【圖三】單藥和聯(lián)合治療CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率 研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在院病死率，細(xì)菌清除失敗率和14天累積生存率，聯(lián)合用藥效果均優(yōu)于單藥（P<0.05）。 二、攜帶不同酶基因型的CRE菌株（KPC-2、金屬酶和非產(chǎn)碳青霉烯酶）與患者預(yù)后 采用PCR對(duì)164例CRE菌血癥感染患者分離的CRE菌株進(jìn)行產(chǎn)酶基因型鑒定。164株CRE中產(chǎn)酶株占87.8%，以 KPC-2、NDM和IMP為主；非產(chǎn)酶菌株占12.2%，以CTX-M和DHA為主。感染產(chǎn)不同酶基因型的CRE菌株的菌血癥患者的14天累積生存率如下（圖四）。 【圖四】攜帶不同酶基因型的CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率 研究發(fā)現(xiàn)：產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率顯著高于產(chǎn)KPC-2型酶CRE菌血癥感染患者和非產(chǎn)碳青霉烯酶CRE菌血癥感染患者（P =0.009）。 三、CRE耐藥水平的高低（美羅培南MIC值＞8 mg/L 和美羅培南MIC值≤8 mg/L）與患者預(yù)后 分析164例CRE菌血癥感染患者分離CRE菌株的MIC值后發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在院病死率（圖五），細(xì)菌清除失敗率（圖六）和14天累積生存率（圖七），美羅培南MIC≤8 mg/L的CRE菌血癥感染患者比美羅培南MIC>8 mg/L的CRE菌血癥感染患者顯示出更好的預(yù)后（P<0.05）。 【圖五】不同耐藥水平CRE菌血癥感染患者的在院病死率 【圖六】不同耐藥水平CRE菌血癥感染患者的細(xì)菌清除失敗率 【圖七】不同耐藥水平的CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率 四、早期治療的時(shí)間點(diǎn)及治療選擇方案 對(duì)于CRE感染的防控，強(qiáng)調(diào)盡早甄別產(chǎn)酶株，早期干預(yù)。 研究發(fā)現(xiàn)恰當(dāng)治療組14天累積生存率高于非恰當(dāng)治療組（P=0.022）（圖八）；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)CRE引起的菌血癥患者在5天內(nèi)或更短時(shí)間內(nèi)使用至少一種活性抗菌藥物治療效果優(yōu)于使用非活性藥物或在CRE菌血癥后＞5天使用活性抗菌藥物治療效果。（備注：恰當(dāng)治療定義為菌血癥發(fā)生時(shí)5天內(nèi)啟動(dòng)至少一種活性抗菌藥物治療；非恰當(dāng)治療定義為菌血癥發(fā)生時(shí)＞5天啟動(dòng)至少一種活性抗菌藥物治療或接受非活性抗菌藥物治療） 【圖八】恰當(dāng)治療組和不恰當(dāng)治療組CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率 五、影響CRE菌血癥感染患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素 對(duì)164例CRE菌血癥感染患者病例資料采用多因素logistic回歸分析方法。單因素分析發(fā)現(xiàn)死亡組患者Pitt菌血癥評(píng)分≥6、出現(xiàn)休克和入住ICU的比率高于存活組患者（P< 0.05）。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)Pitt菌血癥評(píng)分≥6，Charlson合并癥指數(shù)≥3和感染性休克是CRE引起的菌血癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 討論 這篇文獻(xiàn)報(bào)道為回顧性研究，具有一定的局限性，其局限性體現(xiàn)在： 1、回顧性研究只是分析了不同藥物治療CRE引起的菌血癥患者的預(yù)后，而針對(duì)CRE引起的臨床感染的最優(yōu)策略仍無(wú)法確定，不能為臨床治療CRE引起的臨床感染提供強(qiáng)有力的證據(jù)。 2、多粘菌素B/E在中國(guó)尚未上市，關(guān)于粘菌素的治療數(shù)據(jù)缺失。 3、由于研究樣本量小，文章并未分析關(guān)于用藥劑量和不同藥物配伍方案的治療預(yù)后。 CRE管理的核心問(wèn)題在于如何快速甄別產(chǎn)碳青霉烯酶菌株，遏制其快速發(fā)展；確定基于標(biāo)本早期、快速篩查方法和運(yùn)用全基因組測(cè)序等多種方法相結(jié)合，對(duì)CRE感染暴發(fā)快速溯源其傳播鏈條；探索基于體外MIC，聯(lián)合方案下不同藥物組合的治療成功率。 在未來(lái)的CRE研究工作中，將從以下幾個(gè)方面開(kāi)展工作： 1、采用前瞻性研究，進(jìn)一步監(jiān)測(cè)CRE的流行趨勢(shì)； 2、耐藥元件的傳播機(jī)制及進(jìn)化路線； 3、不同種類(lèi)的藥物、治療方案、感染類(lèi)型與預(yù)后之間的關(guān)系； 4、通過(guò)體外聯(lián)合殺菌，體內(nèi)聯(lián)合用藥，來(lái)確定最優(yōu)組合，開(kāi)展CRE主動(dòng)篩查工作、感控和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。 參考文獻(xiàn) （可上下滑動(dòng)瀏覽） Xiaojuan Wang#, Qi Wang#, Bin Cao, Shijun Sun, Yawei Zhang, Bing Gu, Binbin Li, Kang Liao, Feng Zhao, Liang Jin, Chunmei Jin, Chunxia Yang, Fengyan Pei, Zhijie Zhang, Hui Wang*. Retrospective Observational Study from a Chinese Network of the Impact of Combination Therapy versus Monotherapy on Mortality from Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2019, 63(1): e01511-18. 作者：周朝娥、王曉娟 北京大學(xué)人民醫(yī)院 |
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