|
專利名稱：一種治療老年性癡呆的藥物及其制備方法 技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明涉及一種治療老年性癡呆的藥物，具體地說是以中藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。 背景技術(shù)： 老年性癡呆(AD)是當(dāng)今社會(huì)嚴(yán)重危害老年人健康的一種神經(jīng)退行性疾病，目前全世界發(fā)病人數(shù)達(dá)1200萬，我國老年人癡呆患者達(dá)500多萬人，其中大部分為老年性癡呆。 老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制尚未完全查明，以緩慢出現(xiàn)的智能減退為主要臨床特征，包括記憶、思維、理解、判斷、計(jì)算等功能的減退和不同程度的人格改變，但沒有意識(shí)障礙。老年性癡呆已成為僅次于心臟病、腫瘤、中風(fēng)的第四大老人死亡原因。 癡呆病人多有膽堿能神經(jīng)功能降低表現(xiàn)，故目前主要應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑進(jìn)行治療，可減少乙酰膽堿降解，增加局部乙酰膽堿含量，從而達(dá)到控制某些癥狀目的，往往有不同程度的不良反應(yīng)，在阻止病人認(rèn)知功能衰退方面，受益病人的比例和期限都極其有限。 用于癡呆的中藥及天然藥物以益智類和改善腦血流類為主，效果不十分明顯。 發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明的目的在于提供一種有效的、安全的老年性癡呆藥物。 本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的制備方法。 本發(fā)明藥物是由有效成分和/或藥學(xué)上可接受的載體組成，其中制備有效成分的原料選擇是基于中醫(yī)對(duì)老年性癡呆癥辨證求因、審因論治的原則。老年性癡呆常見的癥狀，從中醫(yī)辨證屬心氣不足、心陽不振、痰濁蒙竅、甚則神氣浮越的證候，在中醫(yī)心主神明理論指導(dǎo)下，結(jié)合老年性癡呆以記憶、智能減退為核心癥狀及中醫(yī)對(duì)該癥狀的認(rèn)識(shí)，采用補(bǔ)心氣、開心竅、振心陽、斂神氣的原料，因此按中醫(yī)理論組方，選擇益氣安神和補(bǔ)中健脾的黨參和溫通經(jīng)脈、助陽化氣的桂枝作為君藥以益心氣和振心陽；選擇白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血、柔肝止痛，輔黨參以益氣養(yǎng)血，輔桂枝以滋陰和陽；甘草益氣補(bǔ)脾，養(yǎng)心復(fù)脈，輔黨參補(bǔ)益心氣，輔桂枝護(hù)陽暖中；白茯苓補(bǔ)益心脾之氣，滲濕安神，輔黨參益心氣，安神明，共同作為臣藥；選擇回陽通脈藥、安神藥和開竅醒神藥作為佐使藥。其中回陽通脈藥選自于生姜、干姜等中；安神藥選自于遠(yuǎn)志、龍骨、牡蠣等中的一種或多種；開竅醒神藥選自于石菖蒲、蘇合香等中的一種或多種。 本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案制備有效成分的原料包括黨參和桂枝為君藥、白芍、甘草和茯苓作為臣藥，干姜回陽通脈，溫中散寒，燥濕消痰，佐桂枝溫心陽，通血脈；遠(yuǎn)志安神益智，化痰，佐黨參以益智安神，佐茯苓以化痰寧心；石菖蒲開竅豁痰，益智醒神，化濕開胃，與遠(yuǎn)志協(xié)同增強(qiáng)化痰益智；龍骨收斂固澀，安神定驚，牡蠣重鎮(zhèn)安神，潛陽補(bǔ)陰，合龍骨共佐黨參、桂枝以收斂浮散之神氣；石菖蒲開竅醒神，引諸藥直達(dá)病所，兼做使藥。 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是制備有效成分的原料包括(用量為重量份)黨參5～15 桂枝5～15白芍5～15甘草5～15 和茯苓5～15。 制備本發(fā)明藥物有效成分的原料還包括(用量為重量份)回陽通脈藥5～10，優(yōu)選干姜5-10。 制備本發(fā)明藥物有效成分的原料還包括(用量為重量份)開竅益智藥5～15，優(yōu)選石菖蒲5-15。 制備本發(fā)明藥物有效成分的原料還包括(用量為重量份)安神藥33～68，優(yōu)選遠(yuǎn)志3-8、龍骨15-30和牡蠣15-30。 制備本發(fā)明藥物有效成分的原料優(yōu)選包括(用量為重量份)黨參5～10 桂枝5～10白芍5～10 甘草5～10茯苓5～10 干姜5～10遠(yuǎn)志3～8 石菖蒲5～15龍骨15～30和牡蠣15～30。 制備本發(fā)明藥物有效成分的原料最佳重量配比為(用量為重量份)黨參7.5 桂枝5白芍5甘草5茯苓7.5干姜5遠(yuǎn)志4.5 石菖蒲5 龍骨15 和牡蠣15本發(fā)明藥物有效成分可以直接粉碎研成粉末，或者采用常規(guī)的提取方法制得，如水煎法、滲漉法、回流提取法等，提取溶劑可以是水、乙醇等溶劑。優(yōu)選先提取桂枝、干姜的揮發(fā)油成分，然后再將藥渣與其他藥物合并提取。 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中優(yōu)選采用下列方法制備有效成分按照上述配比稱取原料；取桂枝、干姜提取揮發(fā)油；取其它原料，加水浸泡，與上述提取揮發(fā)油后的殘留物合并，加熱提取，分取并合并提取液；取上述提取液，減壓濃縮，得濃縮液；取上述濃縮液，加乙醇進(jìn)行沉淀，分取上清液；減壓回收乙醇，得到濃縮液，將揮發(fā)油與濃縮液混合得到本發(fā)明的有效成分。 在本發(fā)明的另外一種實(shí)施方案中優(yōu)選采用下列方法提取本發(fā)明藥物的有效成分按照上述配比稱取原料；取桂枝、干姜加水蒸餾制取揮發(fā)油，揮發(fā)油重蒸餾；取其它原料，加水浸泡，提揮發(fā)油后的藥渣合并，煎煮提取1～3次，分別分取提取液，合并，濾過；濾液減壓濃縮至50℃測(cè)相對(duì)密度為1.00～1.10，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)60～80％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至802測(cè)相對(duì)密度約1.20～1.24的濃縮液，將揮發(fā)油與濃縮液混合得到本發(fā)明藥物的有效成分。 其中優(yōu)選醇沉操作是加乙醇至含醇量達(dá)75％。 本發(fā)明藥物是將上述有效成分與藥學(xué)上可接受的載體制成各種藥學(xué)劑型例如合劑、口服液、片劑、膠囊劑、沖劑、注射劑等，優(yōu)選合劑或口服液。 當(dāng)本發(fā)明藥物是合劑或口服液時(shí)，制備方法為將上述制備的有效成分加上述芳香物質(zhì)和/或甜味劑，加水至規(guī)定量，混勻，濾過，得配制液；上述配制液灌封，滅菌即得。 本發(fā)明的中藥特點(diǎn)是含有芍藥苷，含量達(dá)2mg/ml以上，對(duì)東莨菪堿誘發(fā)空間識(shí)別障礙有強(qiáng)的改善作用；含有的黨參總堿(DSA)可拮抗東莨菪堿、亞硝酸鈉造成的小鼠記憶障礙及40％乙醇造成的記憶再現(xiàn)缺陷，拮抗SCOP所致的小鼠腦內(nèi)Ach下降和ChAT活性降低。 本發(fā)明藥物有下述優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明藥物為常用傳統(tǒng)中藥，急性毒性、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)和臨床研究證明安全的。 (2)本發(fā)明工藝方法合理，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)證明質(zhì)量穩(wěn)定。 (3)本發(fā)明所選用的各組分均為中國藥典收載品種，質(zhì)量可控。 (4)本發(fā)明為口服液體制劑，單劑量小，切合老年性癡呆患者生活能力差的特點(diǎn)。 (5)本發(fā)明藥物口感合適，便于口服。 (6)本發(fā)明藥物生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于膽堿酶類藥物。 本發(fā)明藥物經(jīng)臨床研究證明對(duì)老年性癡呆有確切療效，臨床研究情況如下采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對(duì)照研究，以安理申(片劑)為陽性對(duì)照藥，治療組給藥方案為每次1支，每天2次，連續(xù)給藥3個(gè)月。以智力狀態(tài)(MMSE)量表、AD量表、日常生活能力(14項(xiàng)目ADL量表)、病情程度(GDS或FAST量表)、臨床療效評(píng)定量表(CGI、C-CGI)、操作性療效總評(píng)、中醫(yī)癥狀為評(píng)價(jià)指標(biāo)。按診斷標(biāo)準(zhǔn)共入選老年性癡呆病例238例，試驗(yàn)組120例，對(duì)照組118例。治療組脫落病例5例，脫落率4.2％，對(duì)照組脫落病例4例，脫落率3.4％。揭盲后對(duì)兩組患者的人口學(xué)特征、病程及既往治療史進(jìn)行比較，均無顯著性差異，從而說明隨機(jī)編盲入組的兩組患者臨床資料具有可比性。試驗(yàn)結(jié)果(1)本發(fā)明藥物治療組完成120例，其中臨床有效+顯效79例(有效率65.8％)，無效41例(34.2％)；對(duì)照組實(shí)際完成118例，其中臨床有效+顯效65例(顯效率55.0％)，無效53例(45.0％)，兩組療效相比有顯著性差異。(2)各組治療前與治療后自身的基礎(chǔ)值比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.01，均有顯著性差異；(3)兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生。表明本發(fā)明藥物能明顯改善老年性癡呆患者的癥狀。 本發(fā)明藥物經(jīng)臨床研究證明對(duì)血管性癡呆有效，臨床試驗(yàn)情況如下采用隨機(jī)、陽性藥平行對(duì)照研究，以安理申(片劑)為陽性對(duì)照藥，治療組給藥方案為每次1支，每天2次，連續(xù)給藥3個(gè)月。以智力狀態(tài)(MMSE)量表、癡呆量表、日常生活能力(量表)、病情程度(GDS或FAST量表)、臨床療效評(píng)定量表(CGI、C-CGI)、操作性療效總評(píng)、中醫(yī)癥狀為評(píng)價(jià)指標(biāo)。按診斷標(biāo)準(zhǔn)共入選血管性癡呆病例65例，治療組33例，對(duì)照組32例，兩組患者的人口學(xué)特征、病程及既往治療史進(jìn)行比較，均無顯著性差異。治療組脫落病例3例，對(duì)照組脫落病例2例，試驗(yàn)結(jié)果(1)本發(fā)明藥物臨床有效+顯效19例(有效率63.3％)，無效11例(35.7％)；對(duì)照組臨床有效+顯效17例(顯效率56.7％)，無效13例(43.3％)，兩組療效相比有顯著性差異。(2)各組治療前與治療后自身的基礎(chǔ)值比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.01，均有顯著性差異；(3)兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生。表明本發(fā)明藥物能明顯改善血管性癡呆患者的癥狀。 具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1按下述配比稱取原料黨參7.5kg 桂枝5kg 白芍5kg甘草5kg茯苓7.5kg生產(chǎn)方法如下取桂枝加水蒸餾制取揮發(fā)油，揮發(fā)油重蒸餾3次，得精制揮發(fā)油；取其它原料，加水浸泡，提揮發(fā)油后的藥渣合并，煎煮提取2次，分別分取提取液，合并，濾過；濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約1.10(50℃)，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)75％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度約1.24(80℃)；取上述濃縮液，加揮發(fā)油、適量阿斯巴甜糖，加水至10000ml，攪勻，濾過，按10ml/支灌封、滅菌即得。 實(shí)施例2按下述配比稱取原料黨參7.5kg 桂枝5kg白芍5kg甘草5kg 茯苓7.5kg干姜5kg遠(yuǎn)志4.5kg 石菖蒲5kg 龍骨15kg和牡蠣15kg生產(chǎn)方法如下取桂枝和干姜加水蒸餾制取揮發(fā)油，揮發(fā)油重蒸餾3次，得精制揮發(fā)油；取其它原料，加水浸泡，提揮發(fā)油后的藥渣合并，煎煮提取2次，分別分取提取液，合并，濾過；濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約1.10(50℃)，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)75％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度約1.24(80℃)；取上述濃縮液，加揮發(fā)油、適量阿斯巴甜糖，加水至10000ml，攪勻，濾過，按10ml/支灌封、滅菌即得。 實(shí)施例3按下述配比稱取原料黨參5kg桂枝5kg白芍5kg甘草5kg茯苓5kg干姜5kg遠(yuǎn)志3kg石菖蒲5kg和牡蠣15kg；生產(chǎn)方法如下取上述原料，破碎至顆粒。取桂枝和干姜，用超臨界CO2萃取，分取芳香油；藥渣及其它原料，加水動(dòng)態(tài)加熱提取2小時(shí)，分取提取液，濾過；取濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度約1.09(50℃)，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)75％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度約1.22(80℃)；取上述濃縮液，加芳香油、適量阿斯巴甜糖，加水至10000ml，攪勻，濾過，按10ml/支灌封、滅菌即得。 實(shí)施例4按下述配比稱取原料黨參5kg 桂枝5kg白芍5kg甘草5kg茯苓5kg 干姜5kg遠(yuǎn)志3kg石菖蒲5kg龍骨15kg和牡蠣15kg；生產(chǎn)方法如下取上述原料，破碎至顆粒。取桂枝、干姜，用超臨界CO2萃取，分取芳香油；藥渣及其它原料，加水動(dòng)態(tài)加熱提取2小時(shí)，分取提取液，濾過；取濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度約1.09(50℃)，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)75％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度約1.22(80℃)；取上述濃縮液，加芳香油、適量阿斯巴甜糖，加水至10000ml，攪勻，濾過，按10ml/支灌封、滅菌即得。 實(shí)施例5按照下列用量稱取原料黨參10kg桂枝10kg白芍10kg甘草10kg茯苓10kg干姜10kg遠(yuǎn)志8kg石菖蒲15kg 龍骨30kg和牡蠣30kg；生產(chǎn)方法如下取桂枝加水蒸餾制取揮發(fā)油，揮發(fā)油重蒸餾3次，得精制揮發(fā)油；取其它原料，加水浸泡，提揮發(fā)油后的藥渣合并，煎煮提取2次，分別分取提取液，合并，濾過；濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約1.10(50℃)，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)75％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度約1.24(80℃)；取上述濃縮液，加揮發(fā)油、適量阿斯巴甜糖，加水至10000ml，攪勻，濾過，按10ml/支灌封、滅菌即得。 權(quán)利要求 1.一種治療老年性癡呆的藥物，其特征在于它是由藥效成分和/或藥學(xué)上可接受的載體組成，其中制備有效成分的原料包括黨參5～15重量份桂枝5～15重量份白芍5～15重量份甘草5～15重量份和茯苓5～15重量份。 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療老年癡呆的藥物，其中制備有效成分的原料還包括回陽通脈藥5～10重量份。 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療老年癡呆的藥物，其中的回陽通脈藥為干姜，用量為5-10重量份。 4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療老年癡呆的藥物，其中制備有效成分的原料還包括安神藥33～68重量份。 5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療老年癡呆的藥物，其中安神藥為遠(yuǎn)志3-8重量份、龍骨15-30重量份和牡蠣15-30重量份。 6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或4所述的治療老年癡呆的藥物，其中制備有效成分的原料還包括開竅益智藥5～15重量份。 7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療老年癡呆的藥，其中的開竅益智藥為石菖蒲5-15。 8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療老年癡呆的藥物，其中各原料的重量配比是黨參5～10桂枝5～10白芍5～10 甘草5～10茯苓5～10干姜5～10遠(yuǎn)志3～8石菖蒲5～15龍骨15～30 和牡蠣15～30。 9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療老年性癡呆的藥物，其中各原料的重量配比是黨參7.5 桂枝5白芍5甘草5 茯苓7.5干姜5遠(yuǎn)志4.5 石菖蒲5 龍骨15和牡蠣15。 10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)所述的治療老年性癡呆的藥物，其特征在于它是任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型。 11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的治療老年性癡呆的藥物，其特征在于它是口服液體制劑。 12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的治療老年性癡呆的藥物，其特征在于它是合劑或口服液。 13.權(quán)利要求3-12中任何一項(xiàng)所述的治療老年性癡呆藥物的制備方法，其特征在于所述的有效成分的制備為按照上述配比稱取原料；取桂枝和/或生姜提取揮發(fā)油；取其它原料，加水浸泡，與上述提取揮發(fā)油后的殘留物合并，加熱提取，分取并合并提取液；取上述提取液，減壓濃縮，得濃縮液；取上述濃縮液，加乙醇進(jìn)行沉淀，分取上清液；減壓回收乙醇，得濃縮液，將揮發(fā)油與濃縮液混合得到有效成分。 14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其中稱取原料；取桂枝和/或生姜，加水蒸餾制取揮發(fā)油，揮發(fā)油重蒸餾；取其它原料，加水浸泡，與提揮發(fā)油后的藥渣合并，煎煮提取1～3次，分別分取提取液，合并，濾過；濾液減壓濃縮至50℃測(cè)相對(duì)密度為1.00～1.10，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)60～80％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至80℃測(cè)相對(duì)密度約1.20～1.24，得到濃縮液；將揮發(fā)油與濃縮液混合得到有效成分。 15.根據(jù)權(quán)力要求13所述的制備方法，其中稱取原料；粉碎；取桂枝和/或生姜，超臨界CO2萃取揮發(fā)油；取其它原料，加水浸泡，與提揮發(fā)油后的藥渣合并，動(dòng)態(tài)提取1次，分取提取液，合并，濾過；濾液減壓濃縮至50℃測(cè)相對(duì)密度為1.00～1.10，放冷；取上述濃縮液，加乙醇至含醇量達(dá)60～80％，靜置，濾過；濾液減壓回收乙醇，濃縮至80℃測(cè)相對(duì)密度約1.20～1.24，得到濃縮液；將揮發(fā)油與濃縮液混合得到有效成分。 16.根據(jù)權(quán)利要求14、15所述的制備方法，其特征在于醇沉操作是加乙醇至含醇量達(dá)75％。 17.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述治療老年性癡呆的藥物的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求13、14、15或16所制備的有效成分與藥學(xué)上可接受的載體混合制成。 18.根據(jù)權(quán)利要求18所述治療老年性癡呆的藥物的制備方法，其特征在于取上述權(quán)利要求13、14或15所制備的有效成分和/或甜味劑，加水至每1毫升含原料7.45克，攪勻，濾過，滅菌制成。 19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于所述的甜味劑是阿斯巴甜糖。 20.權(quán)利要求1-19中任何一種所述的藥物在制備治療血管性癡呆藥物方面的用途。 全文摘要 本發(fā)明公開了一種新的治療老年性癡呆的藥物，它是以黨參、桂枝、白芍、茯苓、甘草為主要原料制成的有效成分和/或藥學(xué)上可接受的載體組成。本發(fā)明藥物還對(duì)血管性癡呆有效。本發(fā)明還公開了該藥物的制備方法。 文檔編號(hào)A61K9/08GK1565524SQ0312965 公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日 發(fā)明者林水淼, 趙偉康, 張寧, 周如倩 申請(qǐng)人:上海樂勝科技有限公司 |
|
|
