由于概念火熱，現(xiàn)在很多療法都稱自己為免疫療法或者生物療法。其中靠譜的少，不靠譜的極多。不靠譜的里面，有些是還沒有被證明，有夸大宣傳的嫌疑，更多的則是純粹忽悠，新瓶裝老酒，把以前不靠譜的東西包裝了一下，貼上“免疫療法”的標(biāo)簽，再次出來招搖撞騙。我個(gè)人覺得，目前對(duì)乳腺癌患者而言，真正值得關(guān)注的免疫療法主要有下面幾種：
我之所以推薦大家關(guān)注，是因?yàn)檫@三類免疫療法都已經(jīng)各自在乳腺癌中顯示了一定的臨床療效。我們就一起來看看它們的戰(zhàn)果吧。 首先是抗體靶向藥物。 在乳腺癌里，主要就是針對(duì)HER2 陽性亞型的大分子靶向藥物，比如赫賽汀等。這些藥物雖然叫靶向藥物，但是起效的原理卻和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，準(zhǔn)確地說，應(yīng)該叫靶向免疫藥物。 赫賽汀是針對(duì)癌細(xì)胞表面HER2 蛋白的抗體，能夠緊密地結(jié)合癌細(xì)胞上。由于一個(gè)癌細(xì)胞表面有無數(shù)的HER2 蛋白，因此會(huì)結(jié)合很多的赫賽汀。從遠(yuǎn)處看，赫賽汀就像一層衣服一樣，蓋在了癌細(xì)胞上。 這就要出事兒了。 正常細(xì)胞表面是不會(huì)出現(xiàn)這么多抗體的，所以這種“穿衣服”的細(xì)胞顯然很不正常。當(dāng)免疫細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）經(jīng)過的時(shí)候，很快就能識(shí)別這種穿著奇怪的細(xì)胞，并且干掉它。通過特異的抗體識(shí)別，來誘導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷特定的癌細(xì)胞，這就是赫賽汀這類大分子靶向藥起效的重要機(jī)制。在專業(yè)上，我們稱這個(gè)現(xiàn)象為“抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用”（antibodydependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC） 好幾個(gè)重磅的抗癌藥都是主要通過ADCC 機(jī)制來起效的。除了治療乳腺癌的赫賽汀，還有治療淋巴瘤的利妥昔單抗（美羅華），以及最近剛在歐美上市的治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥daratumumab，等等。 接下去就要說最近火得不行的PD-1/PD-L1 抑制劑。 現(xiàn)在大家一般說“免疫療法”，一般就是指的這類藥物。它們也被稱為“免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑”。 “免疫檢驗(yàn)點(diǎn)”不太好理解，大家可以簡(jiǎn)單地理解成一個(gè)免疫反應(yīng)的關(guān)卡，就像公路檢查站一樣，告訴免疫系統(tǒng)應(yīng)該向前攻擊目標(biāo)還是應(yīng)該打卡下班休息。 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)是人體自然存在的控制免疫反應(yīng)的重要臨界點(diǎn)，同時(shí)有很多激活和抑制的力量在這里進(jìn)行較量，如果最終激活力量占了上風(fēng)，免疫系統(tǒng)就被激活，開始清除細(xì)胞或病原體；如果抑制力量占了上風(fēng)，免疫反應(yīng)就不會(huì)被激發(fā)。 為什么免疫系統(tǒng)要設(shè)立免疫檢驗(yàn)點(diǎn)呢？ 因?yàn)榉彩露夹枰瓣庩柶胶狻薄?/strong> 生物體的所有系統(tǒng)都是一個(gè)通過復(fù)雜正反饋和負(fù)反饋形成的平衡。正是由于免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的存在，才保證了免疫系統(tǒng)處在理想狀態(tài)。如果免疫系統(tǒng)太弱，則容易被感染，容易出現(xiàn)癌細(xì)胞，但過猶不及，如果免疫系統(tǒng)被過度激活，就會(huì)開始攻擊自身正常細(xì)胞，產(chǎn)生災(zāi)難性后果。很多自身免疫疾病，包括著名的紅斑狼瘡，就是免疫系統(tǒng)被過度激活的產(chǎn)物。 如果把免疫系統(tǒng)比作一輛汽車，激活正信號(hào)就是油門，抑制負(fù)信號(hào)就像剎車。 沒有剎車，或者沒有油門，都肯定是悲劇的。 PD-1/PD-L1 是一條重要的免疫細(xì)胞的信號(hào)通路，因此深受癌細(xì)胞的喜愛。癌細(xì)胞顯然不愿意被清除，因此想盡各種手段來躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，其中一個(gè)常用辦法就是激活PD-1/PD-L1 信號(hào)通路。當(dāng)PD-1/PD-L1 信號(hào)被激活后，免疫系統(tǒng)就收到信號(hào)：“這里沒事，回去休息吧！”。這種調(diào)控PD-1/PD-L1 的能力很多正常細(xì)胞都有，并不是癌細(xì)胞特有的功能，只是有些壞蛋很聰明，“拿來主義”竊取并放大了它的效用。 PD-1/PD-L1 抑制劑，比如著名的O 藥（Opdivo，歐狄沃）、K 藥（Keytruda，可瑞達(dá)），作用就是解除PD-1/PD-L1 對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制。所謂負(fù)負(fù)得正，通過抑制一個(gè)抑制免疫系統(tǒng)的機(jī)制，O 藥和K 藥這類藥物就能重新激活免疫系統(tǒng)，從而對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。 在10 多種癌癥類型中，比如黑色素瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、MSI-H 亞型結(jié)直腸癌等，這類免疫藥物都取得了突破性的進(jìn)展，讓很多晚期無藥可治的患者重拾高質(zhì)量的生活，甚至是重拾整個(gè)生命。 乳腺癌也是試驗(yàn)的一個(gè)熱點(diǎn)。 在各種乳腺癌亞型中，三陰性是目前治療效果最差、最需要新藥的。因此免疫療法最大的試驗(yàn)田就是在這類患者中。幾乎所有的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑都在三陰性乳腺癌中進(jìn)行過，或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 那這類免疫療法在乳腺癌中的效果如何呢？ 一句話概況：有效果，但單藥只是差強(qiáng)人意。 比如默沙東的PD-1 抑制劑K 藥，曾經(jīng)進(jìn)行過代號(hào)為KEYNOTE-086 的一個(gè)二期臨床試驗(yàn)，專門測(cè)試它在三陰乳腺癌中的效果。如果用于初治患者的一線治療，整體緩解率（腫瘤明顯縮小患者比例）為23％，其中完全緩解率（腫瘤檢測(cè)不到的患者比例）為4％。這看著還可以。但問題是，如果用于接受過多線化療的患者，效果就很差了，整體緩解率僅為4.7％，完全緩解率為0.6％。 無獨(dú)有偶，在另一個(gè)免疫藥物，羅氏的PD-L1 抑制劑Atezolizumab（阿特珠單抗，商品名：Tecentriq），在臨床試驗(yàn)中也展現(xiàn)了類似的情況。 當(dāng)用于初診患者（PD-L1 陽性）的時(shí)候，整體緩解率為26％，但用于接受過多線治療患者時(shí)，整體緩解率低于10%。 這些數(shù)據(jù)再次提醒了一點(diǎn)，那就是好藥留到最后用不一定是最好的選擇。從數(shù)據(jù)來看，無論靶向藥，還是免疫藥，似乎都是如此。 理論上講，由于免疫藥物起效需要健康的免疫系統(tǒng)，因此趁患者治療期短，身體狀態(tài)好，尤其是免疫系統(tǒng)狀態(tài)好點(diǎn)兒的時(shí)候，早一點(diǎn)開始使用，或許能達(dá)到更好的療效。 單藥效果不理想，咋辦呢？ 聯(lián)合用藥！ 這是最新的一大趨勢(shì)。很多數(shù)據(jù)都顯示，當(dāng)免疫療法結(jié)合化療或放療，可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增加效果。 比如，在K 藥聯(lián)合化療藥艾日布林的早期研究中，整體緩解率為33.3%，這里面有初治患者，也有經(jīng)過很多線治療的患者。從這個(gè)數(shù)據(jù)看，確實(shí)比單藥更好。 阿特珠單抗專門在一線患者中做了免疫 化療聯(lián)合方案，結(jié)果早期臨床結(jié)果顯示，整體緩解率高達(dá)70％！最近，公司已經(jīng)宣布，在三期臨床試驗(yàn)（代號(hào)為IMpassion130）中，阿特珠單抗 紫杉醇作為一線治療取得了成功，延長了患者的總生存期！ 這是全球第一個(gè)，針對(duì)三陰性乳腺癌取得成功的免疫療法三期臨床試驗(yàn)，也期待有更多的好消息。 總之，PD-1/PD-L1 類免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑目前在乳腺癌治療中整體緩解率偏低。但在一線治療組，或者具有明確分子標(biāo)記特征的患者中，獲益更高一些。 未來的重點(diǎn)，一方面是尋求更好的組合療法，另一方面是找到能預(yù)測(cè)對(duì)單藥響應(yīng)患者的標(biāo)記物。畢竟，能不用化療就實(shí)現(xiàn)緩解是最好不過的了。 最后一種要介紹的免疫療法，叫作腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltratinglymphocyte, TIL）療法。 TIL 療法的原理并不復(fù)雜，基本就三步：
說起來簡(jiǎn)單，但這是一個(gè)技術(shù)性要求很高的工作，尤其是第一步和第二步，全球沒有幾個(gè)地方能順利完成。美國國家癌癥研究所（NCI）的史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）博士是這種技術(shù)的先行者和領(lǐng)軍人物。 為什么要從患者腫瘤組織里面提取免疫細(xì)胞？血液里面不是到處都是免疫細(xì)胞嗎？ 因?yàn)椴煌胤降拿庖呒?xì)胞，識(shí)別腫瘤的能力迥異。 大家可能不知道，咱們身體內(nèi)免疫細(xì)胞是有明確分工的，并不是萬能型。它們有的識(shí)別病毒，有的識(shí)別細(xì)菌，有的識(shí)別腫瘤。這就像一個(gè)社會(huì)中的人，有各種職業(yè)，都很重要，但分工不同。 血液里面分離的免疫細(xì)胞，絕大多數(shù)都是針對(duì)細(xì)菌、病毒這些壞蛋的，能識(shí)別腫瘤細(xì)胞的比例極低，不到0.5%。而腫瘤組織里分離出的免疫細(xì)胞，據(jù)估計(jì)有60% 以上能識(shí)別腫瘤。 咱們不是簡(jiǎn)單地要更多免疫細(xì)胞，而是要更多能識(shí)別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞！如果不能識(shí)別，再多也是枉然，對(duì)患者來說沒用。這就像要上戰(zhàn)場(chǎng)，光人數(shù)多并沒有太多用，因?yàn)槔锩婵赡芎芏嗬习傩斩紩炑?，無法打仗。要想打勝仗，關(guān)鍵是要戰(zhàn)士多，特種兵更好。 這項(xiàng)技術(shù)并不新，從20 世紀(jì)80 年代就已經(jīng)用在患者身上，主要治療黑色素瘤，有效率達(dá)到50% 以上，一些晚期患者能被“臨床治愈”。隨著科學(xué)和臨床進(jìn)步，尤其是基因測(cè)序、免疫特異性檢測(cè)技術(shù)，包括其他免疫療法的成熟，最近它開始在其他癌癥類型，包括乳腺癌中展現(xiàn)療效。 2014 年，最權(quán)威的《科學(xué)》雜志上發(fā)布了一個(gè)案例，一位6 個(gè)孩子的媽媽美琳達(dá)·巴基尼（Melinda Bachini）被診斷為膽管癌，無藥可治，結(jié)果使用兩輪TIL 療法后，腫瘤快速縮小，她幾乎恢復(fù)了正常的生活。 現(xiàn)在的美琳達(dá)，在家照顧3 個(gè)還未成年的小孩，每天遛狗跑步兩英里。同時(shí)她是“膽管癌研究基金會(huì)”的積極倡導(dǎo)者，在世界各地分享自己的故事，鼓勵(lì)科學(xué)家和醫(yī)生研究罕見癌癥，鼓勵(lì)患者參與臨床試驗(yàn)。 乳腺癌里也有成功的例子，比如2018 年頂尖的《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上就發(fā)表了一個(gè)案例。 現(xiàn)年52 歲的工程師朱迪·珀金斯 (Judy Perkins)，2003 年曾因乳腺癌做過乳房切除手術(shù)，但在2015 年，她體內(nèi)的癌細(xì)胞又復(fù)發(fā)了，并且轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到了肝臟。 在沒有特別好辦法的情況下，朱迪選擇參與TIL 臨床試驗(yàn)。 和標(biāo)準(zhǔn)流程一樣，研究者首先對(duì)患者腫瘤進(jìn)行了DNA 測(cè)序，找到了特定的基因突變，同時(shí)他們也采集了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）。 通過復(fù)雜的分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)試驗(yàn)，科學(xué)家找到并提取出了患者體內(nèi)針對(duì)癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，并且對(duì)這些免疫細(xì)胞進(jìn)行了大量擴(kuò)增。這就是體內(nèi)抗癌的“特種部隊(duì)”。 大量的免疫細(xì)胞“特種部隊(duì)”經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入患者體內(nèi)。為了增加療效，科學(xué)家加入了另外兩個(gè)能增加抗癌免疫力的藥物：白介素2（IL2）和PD-1 抑制劑Keytruda。沒錯(cuò)，就是前面我們聊過的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑K 藥。 這是不折不扣為患者量身訂制的免疫療法，而且是三管齊下。 結(jié)果奇跡發(fā)生了！ 朱迪體內(nèi)的癌細(xì)胞被完全消除，并且截至論文發(fā)表的時(shí)候，效果已經(jīng)維持了近兩年。朱迪是戶外運(yùn)動(dòng)愛好者，最近她在美國佛羅里達(dá)州完成了一趟近2000千米的極限皮劃艇之旅！她的感覺好極了！ 毫無疑問，TIL 療法是一個(gè)突破，給一些絕望的晚期患者帶來了新希望，但它很長時(shí)間都處在試驗(yàn)階段，一直沒有辦法推廣。為什么呢？ 除了技術(shù)難度很大，很少有人能做以外，還有個(gè)重要的問題，那就是TIL 療法有效率比較低。這種治療方法并不適用于多數(shù)患者。 除了黑色素瘤等少見的腫瘤類型，TIL 療法在參與試驗(yàn)的人里面只有15%左右的有效率，目前還無法預(yù)測(cè)誰會(huì)從中獲益。 由于TIL 療法是個(gè)性療法，操作復(fù)雜，價(jià)格很昂貴，如果7 個(gè)人里面只有1人有效，實(shí)在很難上市推廣。 所以，TIL 療法很值得關(guān)注，它不可辯駁地證明了人體內(nèi)天然存在能對(duì)抗癌癥的免疫細(xì)胞，而且取決于每個(gè)人癌細(xì)胞突變不同，對(duì)抗癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞也都是不一樣的。這些結(jié)論，對(duì)于抗癌的精準(zhǔn)醫(yī)療，有著非常重要的義。 未來，我們希望能找到預(yù)測(cè)TIL 療法效果的生物標(biāo)記物，同時(shí)也需要大力嘗試組合療法，來提高它起效的比例。前面提到的，它和PD-1 抑制劑的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)用，也帶來了臨床全新的思路，有望幫助更多患者。 總之，各種免疫療法都在快速推進(jìn)，也慢慢開始給以前治療效果不太好的乳腺癌患者帶來新的希望。大家有理由保持樂觀，保持希望，因?yàn)橛肋h(yuǎn)不知道下一次突破什么時(shí)候就來了！ |
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