自從1956年第一次出現(xiàn)含三氟甲基的精神類用藥氟非那嗪(Fluphenazine)和1957年首次引入第一個含氟抗癌藥物5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)以來[1],  半個多世紀(jì)過去了.  近十年來,  隨著氟化學(xué)研究的進(jìn)展和對氟原子及含氟取代基的深入了解,  藥物科學(xué)家正在進(jìn)一步開掘含氟藥物這座新藥研發(fā)中的金山銀礦(Scheme 1)[2]. 最新統(tǒng)計表明,  目前全球含氟藥物年銷售額在400億美元左右,  全球銷售前200名的藥物中,  含氟藥物就占了29個,  銷售額總計320億美元. 由此看來含氟藥物的應(yīng)用及研發(fā)前景相當(dāng)可觀, 約有25%～30%的新藥研發(fā)是建立在氟化學(xué)原料產(chǎn)品基礎(chǔ)之上的.  依文獻(xiàn)報道,  約15%～20%的新藥都含有氟原子或三氟甲基等基團(tuán)(圖1)[3].  據(jù)我們統(tǒng)計,  截止2013年底,  一共有163個含氟藥物接受被美國食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)上市[4], 這充分說明氟原子是除氯原子之外,  第二個最令藥物化學(xué)工作者喜歡的鹵素原子.  在藥物研究中,  充分利用構(gòu)效關(guān)系(SAR)的方法學(xué)探索和越來越多含氟中間體的可得性,  都為含氟藥物的研究提供了巨大的推動.  毋容置疑,  最近幾年的有機(jī)氟化學(xué)的研究熱潮必將為新一波的新藥探尋提供更多的方法和手段,  而在氟化學(xué)領(lǐng)域有世界一流的中國研究團(tuán)隊的參與[5],  也必將會濃墨重彩地書寫藥物研發(fā)的嶄新一頁.  本文將近年來這一領(lǐng)域的研究做一簡述概括,  希望能為現(xiàn)代藥物的合成研發(fā)提供幫助[6]. 

不同于其它的鹵素,  氟原子由于其獨(dú)特的電子結(jié)構(gòu),  它具有最強(qiáng)的電負(fù)性和與氫原子一般大小的原子半徑,  因而也能更加方便合理地取代氫原子而進(jìn)行藥物分子結(jié)構(gòu)的微調(diào)和修飾,  阻斷易代謝位點(diǎn)從而改變藥物代謝的途徑及代謝速度; 并通過分子間氫鍵的作用,  延長藥物在體內(nèi)的作用時間,  提高藥物的生物利用度和選擇性.  最值得一提的是,  三氟甲基由于具有很強(qiáng)的吸電子性、親脂性和穩(wěn)定性等特點(diǎn),  具有很強(qiáng)的疏水性而表現(xiàn)出理想的脂溶性,  具有更好的生物通透性和靶向選擇性,  因此在許多上巿藥物和臨床藥物常常含有三氟甲基的芳環(huán)或雜環(huán)分子[7].

2011年美國FDA共批準(zhǔn)了35個小分子化學(xué)藥物, 其中有7個是含氟新分子實(shí)體(Scheme 2); 2012年共批準(zhǔn)了33個小分子化學(xué)藥物,  其中有6個為含氟有機(jī)分子(Scheme 3); 2013 年一共有8個含氟藥物獲批(Scheme 4). 據(jù)不完全統(tǒng)計,  總共有數(shù)十個含氟藥物進(jìn)入了臨床研究,  其中一些代表性含氟藥物見Scheme 5, 如Merck臨床三期的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CEPT)抑制劑Anacetrapib和Lilly的Evacetrapib, 這兩個臨床藥物都含有三氟甲基和氟的芳香烴結(jié)構(gòu)單元,  預(yù)期是藥物中的重磅炸彈(Blockbuster drugs). 另外Daiichi研發(fā)的高效鯊烯合成酶抑制劑DF-461據(jù)稱效果比上市的HMG- CoA還原酶抑制劑Atorvastatin(Lipitor)還要好.  可見含氟藥物的研究正處于一個相當(dāng)令人鼓舞的發(fā)展局面[8],  而有機(jī)氟化學(xué)的突破為這一藥物研發(fā)的加速提供了很好的幫助.

從近三年獲批的含氟藥物結(jié)構(gòu)來看,  一共有17 個是氟代芳香烴,  有6個是含有三氟甲基的芳香環(huán).  其中有2個藥物既有三氟甲基又有氟原子.  顯然,  有機(jī)芳香烴的氟化反應(yīng)對新藥研發(fā)是極其重要的,  為此,  本文就近幾年來芳(雜)環(huán)氟化及N (n＝1, 2, 3)氟甲基化的研究進(jìn)展和亮點(diǎn)并結(jié)合實(shí)例進(jìn)行分析總結(jié).

芳烴和雜芳烴的氟化反應(yīng)可分為親電取代(正離子F＋試劑)和親核取代(負(fù)離子F－試劑)兩類型.  氟化反應(yīng)少不了使用氟化試劑,  而且一般都使用過量的.  許多氟

化試劑,  包括能提供氟正離子和氟負(fù)離子的氟化物見Scheme 6, 除了常用的KF, 一般氟化試劑都不便宜,  尤其是一些制備困難的有機(jī)氟試劑,  價格尤為昂貴. 

1.1  利用含氮(胺基、酰胺等)芳(雜)環(huán)為原料

使用含氮雜環(huán)的聯(lián)苯衍生物, Sanford小組[9]在2006年首先發(fā)展了有效的氟化反應(yīng)(Eq. 1),  在10 mol% Pd(OAc)2 存在的條件下,  選擇性地引入了氟原子.  這也是在鈀(II)催化下,  溫和氧化條件下利用親電的氟化試劑(F＋,  不同于使用親核氟試劑F－)成功進(jìn)行的經(jīng)由直接C—H活化、氧化氟化(Oxidative fluorination)的創(chuàng)新反應(yīng). 

2009年, Scripps的Yu等[10]利用鈀鹽催化的、鄰位導(dǎo)向基誘導(dǎo)的C—H活化策略,  用F＋試劑在NMP為促進(jìn)劑的情況下有效地制備了鄰位含氟的芳香化合物(Eq. 2).

不難看出,  上述幾個反應(yīng)都是在鄰位導(dǎo)向基(direc- ting groups)存在下鈀(II)催化的親電氟化反應(yīng),  反應(yīng)經(jīng)歷了環(huán)鈀化(Cyclopalladation)和親電氟化兩過程.  巧妙的是,  分子內(nèi)氮原子從不同的形式(如吡啶中的N; 取代的胺和酰胺)作為供電子體,  參與了分子內(nèi)環(huán)鈀化過程, 其特點(diǎn)是形成有利的五元鈀(II)絡(luò)合物中間態(tài)(Scheme 8).

在沒有導(dǎo)向基存在的條件下,  鈀催化的親電氟化反應(yīng)的機(jī)理如圖所示(Scheme 9). 首先是通過轉(zhuǎn)移金屬化而形成的碳鈀鍵,  由于不涉及到環(huán)鈀化(cyclopallada- tion), 也不需要導(dǎo)向基,  因此反應(yīng)底物的多樣性就更加廣泛,  缺點(diǎn)是底物要進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化,  必須引入適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)移金屬化(transmetalation). 隨后通過親電氟化試劑氧化將Pd(II)絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為Pd(IV)的絡(luò)合物,  進(jìn)而通過還原消除生成C—F鍵.

1.2  利用芳基錫烷/有機(jī)硼化物為原料

利用銅鹽催化, Sanford小組[13]發(fā)展了溫和條件下的芳基錫烷和三氟硼酸鉀的氟化反應(yīng)(Scheme 11).

最近, Hartwig 小組報道[14]了銅鹽催化下,  利用F＋試劑對有機(jī)硼酸酯的氟化反應(yīng)(Scheme 12). 反應(yīng)條件相對溫和,  雖然銅試劑和銀試劑的用量較大.  與此同時, 通過對19F NMR的考查,  確證了Cu(III)氟絡(luò)合物的存在.  鑒于有機(jī)硼酸酯易得,  這一新方法為制備氟代芳烴又提供了一個新手段.

1.3  利用芳基錫烷為原料

使用不同的銀鹽(AgOTf, Ag2O)催化劑, Ritter 等[19,20]在2009年和2010年先后首先發(fā)展了溫和條件下的芳香錫烷的氟化反應(yīng)(Scheme 14), 并取得了良好的實(shí)驗結(jié)果. 

1.4  利用芳香碘化物為原料和鹵素交換反應(yīng)(Halex processes)

Hartwig小組[21]發(fā)現(xiàn)在銅鹽和AgF的作用下,  取代碘苯能夠有效地進(jìn)行鹵素交換而制備相應(yīng)的氟苯(Scheme 15). 據(jù)機(jī)理研究表明, 該反應(yīng)有Cu(0)和CuF2的形成.  反應(yīng)沒有完成催化循環(huán).

1.5  利用取代的苯酚和苯酚衍生物為原料

從取代的苯酚和含羥基的取代的雜芳烴為起始原料, Ritter 小組[25]利用新穎的脫氧氟化試劑,  成功進(jìn)行了操作簡易可行的酚類化合物的氟化(Eq. 5). 該轉(zhuǎn)化具有反應(yīng)的產(chǎn)率高、基團(tuán)兼容性好等優(yōu)點(diǎn).

2009年Buchwald教授[27]首先報道了以三氟甲磺酸酯為原料的鈀催化的親核氟化反應(yīng),  成功的關(guān)鍵是釆用了空間位阻大的特殊膦配體,  并通過形成剛性T形的的單核三配位的鈀(II)絡(luò)合物而完成反應(yīng). 有趣的是,  在一些反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)有區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)生,  產(chǎn)物以間位產(chǎn)物為主(Scheme 19). 雖然目前對形成區(qū)域異構(gòu)體的機(jī)理并不十分清楚,  但通過氟負(fù)離子進(jìn)攻在原位的(in situ)產(chǎn)生的苯炔活潑中間體的解釋基本排除在外.

1.6  利用芳香胺和酰替苯胺為原料

芳香胺重氮鹽的HF/吡啶(Sandmeyer reaction)處理和氟硼酸處理(Balz-Schiemann reaction)是制備氟代芳烴的老方法. 使用有機(jī)高價碘, Li 和Meng等[30]成功進(jìn)行了免除金屬的直接區(qū)域選擇性氟化酰替苯胺衍生物,  將氟原子引至酰替苯胺基的對位(Scheme 21). 該方法具有操作安全、試劑易得、條件溫和、產(chǎn)率較高等特點(diǎn).  

1.7  利用芳基碘鎓鹽和季銨鹽為原料

最近, Sanford 小組[31]也成功研究出相轉(zhuǎn)移條件下, 銅鹽催化的不對稱二芳基碘鎓鹽的親核氟化反應(yīng)(Eq. 8). 該反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)快速、產(chǎn)率高、選擇性好、顯示很好的基團(tuán)兼容性以及沒有位置異構(gòu)體等優(yōu)點(diǎn). 

1.8  后氟化(Late-stage fluorination)反應(yīng)制備藥物和天然產(chǎn)物的氟代衍生物

Ritter小組[19,20]利用他們率先發(fā)現(xiàn)的銀鹽催化的后氟化(Late-stage fluorination)反應(yīng)策略,  成功制備了數(shù)十個重要的上市藥物和天然產(chǎn)物的氟代衍生物,  其中包括氟代Taxol、氟代DOPA、氟代Rifamycin S和氟代Camptothecin等(Scheme 22). 

胡金波等[33]于2009年已將選擇性二氟甲基化和單氟甲基化做了很好的綜述.  相對于芳烴的三氟甲基化和芳香烴的氟化反應(yīng),  芳烴和雜芳烴的二氟甲基化研究略顯薄弱,  方法學(xué)方面的研究也顯零散.  但這一狀況最近得到了很大的改觀.  在這里我們對近年的新進(jìn)展做一概括.

雖然迄今為止,  仍然沒有上巿的藥物中含有二氟甲基(CHF2)芳雜環(huán)亞結(jié)構(gòu)單元的APl, 但是二氟甲基獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)仍然吸引了許多藥物化學(xué)家的注意.  在等排物為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計中, CHF2不失為優(yōu)秀的親脂性的氫鍵供應(yīng)者,  為傳統(tǒng)的氫鍵供應(yīng)源提供了新的選擇,  并且同時能有效地改善藥物的膜滲透性,  促進(jìn)藥物的吸收. 例如在抗丙肝病毒(HCV NS3)蛋白酶抑制劑的研發(fā)過程中[34],  成功地利用二氟甲基取代并模仿母體化合物中硫醇的功能. 在COX-2和5-LOX雙重抑制劑的研發(fā)過程中[35],  二氟甲基可做為異羥肟酸中羥基的等排物. 

傳統(tǒng)的二氟甲基(CF2H)的引入一般都是由芳香醛和DAST試劑的反應(yīng)而完成的.  考慮到有機(jī)磺酸鹽中C—S鍵(272 kJ/mol)比有機(jī)硼酸C—B (377 kJ/mol)鍵和有機(jī)分子中的C—C 348 kJ/mol)要弱許多, Scripps 的Baran小組[36]成功制備了含二氟甲基結(jié)構(gòu)的亞磺酸鋅鹽(DFMS), 利用過氧化叔丁醇為引發(fā)劑, 有效地均裂C—S鍵,  成功地制備了CF2H游離基,  并成功開發(fā)了相關(guān)反應(yīng)(Scheme 23).  

值得注意的是, Baran 小組對一些天然產(chǎn)物和上市的重磅炸彈藥物, 如輝瑞制藥的Chantix進(jìn)行了后三氟甲基化(Late-stage trifluoromethylation)和后二氟甲基化(Late-stage difluoromethylation)過程,  在不同的反應(yīng)條件下,  經(jīng)過不同的反應(yīng)機(jī)理,  在母體化合物上有效地引進(jìn)了CF3和CF2H官能團(tuán)(Scheme 24), 這不失為藥物創(chuàng)新改造和開拓構(gòu)效關(guān)系(SAR)研究的新方法和快速通道. 從某種意義來說,  后N (n＝2, 3)氟甲基化也是將芳(雜)環(huán)電子云密度大或著是電子云密度小的C—H鍵(即反應(yīng)的活性位點(diǎn))通過親電取代和親核取代這兩種截然不同的反應(yīng)被C—CF3(或C—CHF2)健取代,  應(yīng)該是阻止藥物氧化代謝的極好手段,  也是提高藥物生物利用度的方便策略. 

將著名的Ruppert-Prakash試劑(TMSCF3)經(jīng)過硼氫化鈉還原, Hartwig 小組[40]以70%的收率制備了新的二氟甲基化試劑TMSCF2H, 并成功應(yīng)用于銅鹽催化的二氟甲基化碘苯(Eq. 12), 反應(yīng)的收率高,  操作簡單易行, 對各種官能團(tuán)具有良好的兼容性. 

類似于三氟甲基(CF3)、單氟甲基(CH2F)可以被認(rèn)為是甲基的有用的生物電子等排體.  其原因是氟的強(qiáng)吸電子效應(yīng)使得氟原子能避免甲基的代謝性氧化.  而且單氟甲基也被認(rèn)為是羥甲基(CH2OH)和甲氧基甲基(CH2OCH3)的生物電子等排體.  據(jù)調(diào)查,  真正意義上的單氟甲基化方法幾乎不存在,  尤其是通過產(chǎn)生單氟甲基游離基.  應(yīng)該承認(rèn)單氟甲基化是難度很大、富有挑戰(zhàn)的研究熱點(diǎn),  但這方面的工作最近取得了很大的進(jìn)展,  其中包括Scripps的Baran教授的新試(CH2FSO2)2Zn及方法[37](Scheme 26).

使用活性的芳香酮如9-芴酮作為可見光下芐基氫的捕食物, Chen小組[38]首次報告了選擇性產(chǎn)生芐基游離基并通過加成氟游離基而完成芐基氟化的催化循環(huán)(Eq. 14). 值得一提的是通過巧用、活用不同的芳香酮作為光催化劑,  有效方便地制備了多達(dá)數(shù)十個結(jié)構(gòu)各異、官能團(tuán)兼容的帶有氟甲基支鍵的芳香烴.  應(yīng)該指出的是這也是迄今為止芐基氟化反應(yīng)的最新進(jìn)展.

傳承優(yōu)秀的中國氟化學(xué)研究團(tuán)隊數(shù)十年來科研成果突出,  碩果累累,  亮點(diǎn)不斷,  一直深受國際學(xué)術(shù)界的贊嘆,  最近中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)所的卿鳳翎教授[5]已經(jīng)將近年來(2009～2011年)三氟甲基化的研究進(jìn)展做了較為深入的總結(jié)和歸納. 北京大學(xué)王劍波教授[42]最近也對經(jīng)由三氟甲基自由基進(jìn)行的三氟甲基化的一些基本理論問題做了很好的探討,  而西班牙的氟化學(xué)專家Grushin也對金屬參與的芳烴三氟甲基化在Chem. Rev上發(fā)表了系統(tǒng)全面的綜述[43].  考慮到對三氟甲基化反應(yīng)研究方興未艾[44],  這方面的高水平研究論文層出不窮, 我們僅將近年以來三氟甲基化研究的亮點(diǎn)從簡易方便即實(shí)用性,  高效催化即綠色性和安全放大即工藝合理性等角度做一點(diǎn)評,  掛一漏萬有偏頗之處,  在所難免.

近年來,  不少新型的三氟甲基化試劑,  如正離子型的、負(fù)離子型(Scheme 27)的和游離基型的CF3來源, 它們?yōu)檫M(jìn)行親電、親核和游離基三氟甲基化提供了選擇的可能,  并成為反應(yīng)條件優(yōu)化必須考慮的主要因素.

過渡金屬催化的三氟甲基化反應(yīng)在有機(jī)氟化學(xué)家和金屬有機(jī)化學(xué)家的聯(lián)手努力下,  已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展(Eq. 15). 但不可否認(rèn),  和成熟的鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki, Heck, Negishi)相比較,  改善的空間仍然是巨大的,  其主要缺陷是一般情況下鈀催化劑的用量較高(10%), 三氟甲基化試劑一般較為昂貴,  而且有些試劑為氣體或低沸點(diǎn)小分子,  物理化學(xué)性質(zhì)不理想也是大氣臭氧層的破壞者,  再者,  過渡金屬的含量在藥物分子API中的控制也是必須考慮的因素之一.  從這個方面來講, Scripps 的Baran小組[45]在Langlosi小組[46]前期工作基礎(chǔ)上將便宜易得的三氟亞磺酸鈉作為三氟甲基源,  過氧叔丁醇作為氧化劑而進(jìn)行的雜環(huán)的直接三氟甲基化. 由于反應(yīng)不需要金屬催化劑,  能在室溫下進(jìn)行,  反應(yīng)條件溫和,  溶劑為水/乙腈(也不需額外處理), 對各種取代基及官能團(tuán)不需保護(hù)和耐受性好,  是一種實(shí)用價值很強(qiáng)且易放大和工業(yè)化的好方法,  堪稱一大突破.  當(dāng)然對自由基參與的化學(xué)反應(yīng),  反應(yīng)熱的控制和安全性評價是必不可少的.

有趣的是,  該三氟甲基化反應(yīng)是通過自由基中間體完成的,  因此反應(yīng)的區(qū)域選擇性并不是高度專一的,  從某種程度來說,  它對現(xiàn)存藥物的三氟甲基化而帶來的新的藥物分子的多樣性確是一件好事,  因為芳烴或雜環(huán)分子有多于一個的活性反應(yīng)點(diǎn),  而便利地引入三氟甲基改造現(xiàn)有藥物分子不失為一種舊藥改造的捷徑. Scheme 28 列出了一系列經(jīng)過后三氟甲基化(Late-stage trifluoromethylation)的天然產(chǎn)物和重磅炸彈,  我們相信許多藥物研發(fā)的科學(xué)家也會逐漸學(xué)習(xí)接納這一新手段. 

Gooβen 研究小組[50]隨后報道了銅鹽催化下,  使用Ruppert試劑(TMSCF3)以芳香胺為原料的桑徳邁爾反應(yīng)制備三氟甲基化芳烴(Scheme 31). 有所不同的是,  他們使用的催化劑是一價銅鹽,  其中以硫氰化銅(CuSCN)催化活性最高.  反應(yīng)溫度為室溫,  有很好的官能團(tuán)兼容性, 產(chǎn)率在40%～98%之間.

王劍波等[51]首先報道了通過三氟甲基銀(AgCF3)和芳香胺參與的桑德邁爾反應(yīng)來完成胺基至三氟甲基的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化(Scheme 32). 值得一提的是,  反應(yīng)需要在－78 ℃下完成,  否則收率較低.  三氟甲基銀是通過AgF和TMSCF3來制備的,  有趣的是: 使用CuCF3 為試劑, 在相似條件下,  產(chǎn)物的收率不佳(37%). 避免使用超低溫反應(yīng)條件(－78 ℃)也許是將來反應(yīng)優(yōu)化、走向適用性的發(fā)展方向之一.

Baran研究小組[45]在利用便宜易得的三氟亞磺酸鈉進(jìn)行芳烴三氟甲基化工作的基礎(chǔ)上,  最近又成功地從三氟亞磺酰氯和鋅粉在水為溶劑中制備了物化性能更加優(yōu)越的新試劑三氟亞磺酸鋅,  并成功應(yīng)用于芳香烴的三氟甲基化反應(yīng)(Scheme 34). 利用該試劑, Baran研究小組對一些天然產(chǎn)物,  藥物中間體也進(jìn)行了后三氟甲基化(Late stage trifluoromethylation), 并取得了理想的實(shí)驗結(jié)果. 

肖吉昌小組[55]也首次報道了銅促的采用三氟甲基锍鹽的三氟甲基化碘代芳雜(稠)環(huán)的新方法(Eq. 22). 該反應(yīng)具有官能團(tuán)兼容性好、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn),  對不同雜環(huán)系統(tǒng)的三氟甲基化均取得了很好的結(jié)果.  據(jù)稱反應(yīng)機(jī)理涉及到銅還原锍鹽產(chǎn)生活潑中間體CuCF3的單電子轉(zhuǎn)移過程.

值得一提的是, 2010 年Yu等[59]利用一系列雜環(huán)如吡啶、嘧啶、咪唑和噻唑為鄰位導(dǎo)向基,  在Pd(OAc)2的催化和TFA為促進(jìn)劑的聯(lián)合作用下, 成功地利用C—H活化方法進(jìn)行了芳環(huán)的三氟甲基化,  取得了良好的實(shí)驗結(jié)果(Eq. 26).

20世紀(jì)80年代至90年代初, 陳慶云院士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊[60]先后發(fā)現(xiàn)了數(shù)個三氟甲基化的試劑[5],  其中1991年報道的1,1-二氟-1-氯代乙酸甲酯(MCDFA)在KF和CuI存在下在DMF溶劑中能有效地進(jìn)行相應(yīng)酯的熱分解(100～120 ℃), 通過消除CO2和CH3X, 完成相應(yīng)的三氟甲基化反應(yīng),  反應(yīng)具有條件相對溫和、產(chǎn)率高、試劑便宜易得等優(yōu)點(diǎn),  該方法被稱為陳試劑(陳方法, Eq. 27), 并廣泛被國內(nèi)外學(xué)術(shù)界和藥業(yè)應(yīng)用于含三氟甲基的化合物的合成. 

2013年Senanayake等[61]使用陳試劑,  在研發(fā)抗感染藥物中,  通過條件優(yōu)化并使用控制滴加的方法、溶劑篩選,  確定了最佳反應(yīng)條件,有效控制了放大反應(yīng)中泡沫CO2以及三個副產(chǎn)物的形成,  成功制備了關(guān)鍵中間體(Eq. 28). 值得一提的是, 鑒于1,1-二氟-1-氯代乙酸甲酯(MCDFA)在工業(yè)生產(chǎn)中大規(guī)模生產(chǎn),  其成本要比使用Ruppert試劑降低85%.

在工藝研發(fā)GSK3β 抑制劑AZD8027的過程中, AstraZenca的Witt等[64]面臨著同樣如何有效和方便地引入氟原子和三氟甲基的問題.  很顯然,  通過用Selectfluor引入氟原子后縮合形成氟代嘧啶雜環(huán)是極不可取的(Scheme 38). 一是氟化試劑昂貴,  二是氟化產(chǎn)率低(50%～55%), 而且有中間體不穩(wěn)定等缺點(diǎn).

改進(jìn)的合成方法首先合成了含氟嘧啶和含三氟甲基的咪唑片斷,  然后通過雜環(huán)的Ziegler偶聯(lián)關(guān)鍵反應(yīng)等有效制備了AZD8926, 改進(jìn)過的合成方法更趨合理(Scheme 39), 產(chǎn)率更高. 同時把鈀催化的胺化反應(yīng)提前, 避免了消除痕量鈀金屬所帶來的困擾和API的損失.

經(jīng)過這些年的不懈努力,  有機(jī)氟化學(xué)在諸多方面得到了迅猛的發(fā)展,  世界一流的研究小組你追我趕,  創(chuàng)新立異,  成果頻出. 應(yīng)該承認(rèn),  有機(jī)金屬化學(xué)的進(jìn)展、催化反應(yīng)的應(yīng)用是今天氟化學(xué)進(jìn)展的主推動力.  最近在有機(jī)化學(xué)的期刊上很難看到不含有氟化學(xué)的論文.  許多有關(guān)氟化學(xué)的專著也陸續(xù)出版[65],  綜述文章和研究論文也不斷更新[66]. 

在這里,  我們將近年來芳香烴氟化反應(yīng)和芳香烴雜環(huán)化合物N (n＝1, 2, 3)氟甲基化反應(yīng)的研究進(jìn)展用圖示的形式進(jìn)行概括總結(jié)(Schemes 40, 41), 并概述了近年來含氟藥物的研究成果.  值得特別強(qiáng)調(diào)的是第(III)種反應(yīng)類型即新穎的氧化氟化反應(yīng)(Oxidative fluorination)和氧化三氟甲基化反應(yīng)(oxidative trifluoromethylation)是近幾年來的研究熱點(diǎn)課題之一. 我們相信最近的氟化學(xué)進(jìn)展必將為藥物研發(fā)工作者進(jìn)行廣泛的藥物合成研究開辟了嶄新的道路. 毫無疑問, 它必將拓展含氟藥物建筑全新分子的想象空間,  提供更多重要的方法和途徑. 

從發(fā)展趨勢和方向來看, (1)理想的氟化反應(yīng)應(yīng)該是無金屬(Metal-free)參與的或者是高效的過渡金屬催化的過程, 應(yīng)該大力開掘新穎高效的催化系統(tǒng); (2)從經(jīng)濟(jì)、綠色環(huán)保等方面和為工業(yè)化放大生產(chǎn)考慮, Pd等催化劑的用量應(yīng)該盡量控制在0.5～1 mol%之間(目前一般為5～10 mol%左右); (3)氟原子和N氟甲基的引入先后(現(xiàn)在一般的氟化物原分離純化較難, 區(qū)域選擇性不好而附帶各種含氟雜質(zhì); (4)利用便宜易得的氟試劑,  目前許多含氟試劑較貴; (5)操作簡單的工藝,  反應(yīng)應(yīng)該有不怕氧不怕水等優(yōu)點(diǎn),  安全且重復(fù)性好; (6)反應(yīng)應(yīng)該具有高產(chǎn)率,  尤其是含氟中間體和產(chǎn)物料都是市場上購入含氟小分子), 理想的狀態(tài)應(yīng)該是后加入F, 目前缺陷是: 收率一般并不太高,  產(chǎn)物純品純度不夠, 如何進(jìn)行分離純化對工藝開發(fā)也是一個很大的挑戰(zhàn),  因為一般而言, 含氟化合物在多數(shù)有機(jī)溶劑中的溶解度比母體化合物更佳,  這使得利用重結(jié)晶、打漿等手段富積含氟化合物更趨不可能.

應(yīng)該指出的是,  目前在候選藥物結(jié)構(gòu)單元中什么位置引入氟原子和三氟甲基團(tuán),  仍帶有相當(dāng)?shù)碾S意性,  仍然不能利用分子設(shè)計和計算化學(xué)的方法得到確切的判斷.  也就是說含氟化合物的生理活性與分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系只能在一定程度上進(jìn)行預(yù)測,  沒有形成系統(tǒng)的理論體系.  顯然這也是對藥物科研工作者在含氟藥物的合成與創(chuàng)新、開發(fā)高效低毒的新型藥物提出的挑戰(zhàn). 

綜上所述,  經(jīng)過這幾年有機(jī)氟化學(xué)家、有機(jī)金屬化學(xué)家和藥物化學(xué)工作者的共同努力,  在許多世界一流實(shí)驗室參與和不甘人后的研發(fā)熱潮中,  有機(jī)氟化學(xué)的研究面貌發(fā)生了根本性的變化,  極大地推動了含氟藥物、多肽蛋白質(zhì)化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的發(fā)展,  對材料科學(xué)和理論化學(xué)的發(fā)展也產(chǎn)生了很大的推動(Scheme 42). 毫不夸張地說,  這些年是有機(jī)氟化學(xué)發(fā)展的黃金時代,  它所創(chuàng)造的嶄新氟化學(xué)反應(yīng)手段和策略,為藥物化學(xué)家開拓含氟藥物這座寶藏提供了機(jī)遇和創(chuàng)造空間,  也激發(fā)和豐富了有機(jī)化學(xué)家和藥物科研人員的創(chuàng)造性和想象力,含氟藥物仍是今后很長一段時間藥物研發(fā)的一個熱點(diǎn)課題,  這也是擺在中國有機(jī)化學(xué)家和藥物科研人員面前的一大機(jī)遇和挑戰(zhàn).