?治療痛風(fēng)的外用貼劑及其制備方法

【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療痛風(fēng)的外用貼劑及其制備方法，該藥物制成巴布劑，其中所含的藥物部分為特定重量配比的中藥提取物清膏和中藥超微粉構(gòu)成，所述中藥提取物清膏是由半邊蓮、黃芪、茯苓、豬苓、車前子、澤蘭、甘草、生山楂、五味子、菟絲子、肉蓯蓉、肉桂、三棱、莪術(shù)和附子，所述中藥超微粉是由乳香和沒藥制成的，該巴布劑使用時(shí)直接貼于后背的兩腎區(qū)域，能直接提高腎臟排除尿酸能力，還能對患者起到補(bǔ)益的作用，并且本申請貼劑使用方便、價(jià)格低廉、依從性好、沒有肝腎毒性、安全性高。適合長期用藥。

【專利說明】

一種治療痛風(fēng)的外用貼劑及其制備方法

技術(shù)領(lǐng)域

[0001] 本發(fā)明涉及一種治療痛風(fēng)的外用貼劑及其制備方法，屬于藥品及其制備方法的技 術(shù)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】

[0002] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痛風(fēng)（gout)是一組由于嘌呤代謝紊亂所致的疾病。其臨床特點(diǎn)為 高尿酸血癥，及由此而引起的痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié) 炎和關(guān)節(jié)畸形。常累及腎臟引起慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石形成。本病據(jù)血中尿酸增高 原因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性痛風(fēng)的病因，除少數(shù)由于先天性嘌呤代謝紊亂 所致屬遺傳性疾病外，大多數(shù)尚未闡明。繼發(fā)性痛風(fēng)的病因，可由腎臟病、白血病、藥物等多 種原因引起。本病好發(fā)于男性及絕經(jīng)期婦女，男性多于女性，男女之比約為20:1。根據(jù)本病 以關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛反復(fù)發(fā)作，關(guān)節(jié)活動不靈活為主要臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)屬于"痹證"范疇。

[0003] 痛風(fēng)的發(fā)病率目前在我國呈上升趨勢。急性痛風(fēng)或慢性痛風(fēng)的反復(fù)發(fā)作，最易引 發(fā)代謝紊亂性痛風(fēng)并發(fā)癥，例如高脂血癥、高血壓病、糖尿病、肥胖、動脈硬化及冠心病等， 嚴(yán)重威脅人們的健康與生命。目前對痛風(fēng)病的治療藥物，有注射劑、口服藥物、外用藥物。但 是治療痛風(fēng)的外用藥物中的有效成分大多數(shù)為秋水仙堿、烏頭廣防己等毒性較大的藥物。 如CN102106963A、CN101352544A所公開的治療痛風(fēng)的制劑中含有較大劑量的秋水仙堿； CN104622986A、CN104706782A所公開的治療痛風(fēng)的制劑中含有較大劑量的川烏、草烏、雪上 一枝蒿、兩頭尖等，其中含有較多的雙酯型烏頭堿;這些藥物只能在疼痛的關(guān)節(jié)處局部使 用，起到減輕疼痛的作用，但是并不能從根本上改善痛風(fēng)病人的體質(zhì)，必須長期用藥，而且 其中的有毒成分雖然能對痛風(fēng)起到一定的止痛作用，但是久而久之會對于人體造成嚴(yán)重的 肝腎毒性。痛風(fēng)病人體內(nèi)的尿酸含量過高，因此也有通過內(nèi)服中藥來提高病人腎臟對尿酸 的排泄，以達(dá)到更徹底的治療效果，如劉友章（防己茯苓湯加減治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效觀 察，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005年8月，第14卷第15期，1976-1977頁)采用防己茯苓湯結(jié)合中 醫(yī)辨證使用，所使用組方為防己15g、土茯苓20g、桂枝9g、細(xì)辛15g(先煎lh)、薟草18g、車前 草18g、白花蛇舌草18g、威靈仙12g、甘草9g，水煎服，3次/d，餐后2h飲;次日復(fù)煎，2日1劑，合 并高血脂癥者加服制首烏l〇g、桑寄生l〇g、金銀花l〇g。經(jīng)過2個(gè)月的治療，26例患者癥狀均 得到了改善，療效優(yōu)于秋水仙素。皮興文(茵陳五苓散合防己茯苓湯治療痛風(fēng)20例，中國中 醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，第9卷第16期，33頁）以土茯苓30~60g;茯苓、豬苓、澤瀉、茵陳、萆蘚、滑 石、丹參、茅根各15~30g，防己10~15g，牛膝15~20g，延胡索12~15g，黃苗20~30g，每日1 劑，水煎服;20例患者經(jīng)過治療病情得到控制，并且1年后復(fù)查90%均沒有復(fù)發(fā)。然而上述藥 物是口服藥物，口味不好，患者服藥難以堅(jiān)持，而且上述藥物中基本都是利水滲濕藥加上清 熱藥、活血藥，短期使用對局部紅腫疼痛的關(guān)節(jié)有較好的止痛作用。但是根據(jù)發(fā)明人多年的 臨床觀察，痛風(fēng)固然存在濕熱、痰濁、瘀血三大病理因素，但這是由于患者正氣不足、內(nèi)臟負(fù) 荷增加造成的；很多患者存在嚴(yán)重的氣虛、腎陽虛的情況，一味的利水滲濕、清熱、活血，而 患者正氣得不到補(bǔ)充，一旦停藥，還是容易病情反復(fù)。然而由于病人存在局部的熱證，想要 在口服藥物中同時(shí)加入補(bǔ)氣藥物或補(bǔ)腎陽的藥物往往會造成患者關(guān)節(jié)紅腫的加重，因此想 要對痛風(fēng)患者祛邪的同時(shí)達(dá)到補(bǔ)虛的效果是目前痛風(fēng)治療上的一個(gè)很大的難題，導(dǎo)致了臨 床療效不良。并且上面提到的口服治療痛風(fēng)的藥物中含有過大劑量的細(xì)辛、防己，細(xì)辛含有 黃樟醚等有毒成分，素來有"辛不過錢"的說法，而防己的來源比較復(fù)雜，其中有很多來源由 于含有馬兜鈴酸，會對腎產(chǎn)生毒副作用，因此上述藥物在臨床使用上并不安全;而如果去除 這些有毒成分，現(xiàn)有技術(shù)中的內(nèi)服藥、外用藥卻很難起到良好的止痛降尿酸的效果。因此急 需開發(fā)一種既能迅速痛風(fēng)病人的關(guān)節(jié)疼痛，又能從根本上改善痛風(fēng)病人體質(zhì)，而且用藥安 全、沒有肝腎毒性的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明旨在提供一種安全、有效、既能迅速止痛又能改善患者體質(zhì)的治療急慢性 痛風(fēng)的外用藥物及其制備方法。

[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種治療急慢性痛風(fēng)的外用貼劑，所述貼劑是 巴布劑，該制劑是由背襯層、膏體層、蓋襯層三部分組成;其中巴布劑膏體層由藥物部分和 基質(zhì)部分混合構(gòu)成;所述的巴布劑膏體層藥物部分由重量比為中藥提取物清膏和中藥超微 粉構(gòu)成，每g提取物清膏含生藥5-10g;每帖巴布劑含中藥提取物清膏0.5-1.0g、中藥超微粉 0.05-0.15g； 中藥提取物清膏包括由半邊蓮35-25克、茯苓20-10克、豬苓20-10克、車前子20-10克和 澤蘭20-10克經(jīng)過提取、濃縮制成清膏， 中藥超微粉是由重量配比為乳香和沒藥1:1制成超微粉。

[0006] 優(yōu)選地，制備提取物清膏使用的藥材為:半邊蓮35-25克、黃芪20-10克、茯苓20-10 克、豬苓20-10克、車前子20-10克、澤蘭20-10克、甘草20-10克、生山楂20-10克、五味子17-7 克、菟絲子20-10克、肉蓯蓉20-10克、肉桂10-2克、附子20-10克、三棱20-10克和莪術(shù)20-10 克。

[0007] 更優(yōu)選地，制備提取物清膏使用的藥材為:半邊蓮32-28克、黃芪17-13克、茯苓17-13克、豬苓17-13克、車前子17-13克、澤蘭17-13克、甘草17-13克、生山楂17-13克、五味子 14-10克、菟絲子17-13克、肉蓯蓉17-13克、肉桂8-4克、附子17-13克、乳香11-7克、沒藥11-7 克、三棱17-13克、莪術(shù)17-13克。

[0008] 最優(yōu)選地，制備提取物清膏使用的藥材為:半邊蓮30克、黃芪15克、茯苓15克、豬苓 15克、車前子15克、澤蘭15克、甘草15克、生山楂15克、五味子12克、菟絲子15克、肉蓯蓉15 克、肉桂6克、黑附片15克、乳香9克、沒藥9克、三棱15克、莪術(shù)15克。

[0009] 本發(fā)明所述巴布劑膏體層基質(zhì)部分，粘合劑可以是明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、海 藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽類、糊精、甲基纖維素、甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基乙烯基醚和順丁烯二酸酐的共聚物、阿拉伯樹膠、 西黃蓍膠、梧桐膠、槐樹豆膠中的一種或幾種;交聯(lián)劑可以是三氯化鋁、甘氨酸鋁、氧化鋅等 高價(jià)金屬氧化物中的一種或幾種；填充劑可以是氧化鋅、高嶺土、微粉硅膠、碳酸鈣、白陶 土、二氧化鈦中的一種或幾種;保濕劑可以是乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、丙二 醇、1，3_ 丁二醇中的一種或幾種;透皮促進(jìn)劑可以是薄荷醇、冰片、桉葉油、氮酮、松節(jié)油、水 楊酸、、油酸、月桂醇中的一種或幾種。

[0010] 所述巴布劑的基質(zhì)由粘合劑、交聯(lián)劑、填充劑、保濕劑、透皮促進(jìn)劑中的一種和幾 種組成的，所述的巴布劑膏體層基質(zhì)部分包括如下重量百分含量的組分 粘合劑 5%-30% 交聯(lián)劑 0%-5% 填充劑 5°/6-20% 保濕劑 30%-50% 透皮促進(jìn)劑 1%-10%。

[0011] 巴布劑的背襯層選用無紡布、棉布、紙其中的一種;蓋襯層選用塑料薄膜、防粘紙、 鋁箱-聚乙烯復(fù)合膜、硬質(zhì)紗布其中的一種。優(yōu)選地，每g提取物清膏含生藥Sg;每帖巴布劑 含中藥提取物清膏〇.8g、中藥超微粉0.08g;透皮促進(jìn)劑可以是氮酮或冰片，其最優(yōu)選量為 氮酮〇.5g、冰片0.05g。

[0012] 中藥提取物清膏按以下方法制得： 將制備中藥提取物清膏的藥材加水文火煎煮60min，把煎煮液過濾，在藥渣里加水用同 樣的方法煎煮三遍，把三次的濾液混合，濃縮，加入95%的乙醇至濃度為70%，靜置24小時(shí)， 沉淀，過濾，上清液回收乙醇，即得中藥提取物清膏。

[0013] 本申請的貼劑所采用的藥物中，半邊蓮、澤蘭活血解毒利遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)水腫，茯苓、豬 苓通膈中，車前子通下焦，共同祛除濕熱，為君藥。黃芪升陽扶正，加五味子斂肺之氣，加山 楂健脾；菟絲子、肉蓯蓉甘溫強(qiáng)腎，肉桂溫腎助陽，共同起到補(bǔ)益的作用，為臣藥。三棱、莪 術(shù)、乳香和沒藥共同起到活血化瘀的輔助作用，在加強(qiáng)藥物祛除濕熱功能的同時(shí)，使處方在 補(bǔ)氣補(bǔ)腎的同時(shí)不留邪。甘草調(diào)和諸藥的同時(shí)，在處方中與黑附片一起煎煮，能形成復(fù)合 物，使生物堿類成分緩慢釋放，不僅提高了藥效，而且降低了黑附片的毒副作用。

[0014] 腎臟是身體調(diào)節(jié)代謝尿酸的重要器官，提高其功能有助于患者維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn) 定，使得患病的部位恢復(fù)正常的功能。本申請貼劑采用了易于透皮吸收的巴布劑型，并且使 用時(shí)直接貼于后背的兩腎區(qū)域，兩周為一療程，第一個(gè)療程每天更換兩次，之后每天更換一 次。藥物不經(jīng)胃、腸、肝可直接到達(dá)病灶部位而發(fā)揮療效，避免了胃腸道降解和肝臟的首過 效應(yīng)。并且通過本申請巴布劑的有效成分是將經(jīng)過嚴(yán)格篩選的藥物進(jìn)行組合后，經(jīng)過濃縮 提取后制成的，這些有效成分能直接通過皮膚吸收，靶向性強(qiáng)，可直接作用與患處，最大發(fā) 揮藥物療效，該制劑使用方便，局部作用于腎臟，能用最少的藥物起到治療作用，不僅節(jié)約 藥材，而且患者也容易堅(jiān)持使用，這是口服藥無法達(dá)到的作用。本申請的貼劑不同于一般的 治療痛風(fēng)的外用貼劑，一般貼劑是直接貼在紅腫關(guān)節(jié)局部，只能起到局部緩解疼痛的作用， 而不能達(dá)到直接提高腎臟排除尿酸能力的作用，也不能如本申請的制劑那樣對患者起到補(bǔ) 益的作用。

[0015] 本發(fā)明的治療痛風(fēng)的巴布劑，每IOOcm2含膏量為9.5±0.4g;以膏體的均勻性、可 涂展性、滲出度和對皮膚的追隨性為考察指標(biāo)，對攪拌時(shí)間、煉和溫度進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)研究， 對巴布劑的制備工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明巴布劑在制備過程中粘著劑與賦形劑混 勻后，以轉(zhuǎn)速為200r/min攪拌30分鐘，煉和溫度為50°C。按此工藝重復(fù)操作，所得樣品結(jié)果 滿意。本發(fā)明所述巴布劑，按照《中華人民共和國藥典》(2010版)一部附錄XII、附錄I測定黏 著力、賦形性等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均符合要求，皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)和皮膚過敏性實(shí)驗(yàn)表明對人皮膚無 刺激性和致敏性。所述制劑保濕性和透氣性好，對皮膚刺激性小。

[0016] 具體技術(shù)方案

[0017] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明一種治療急慢性痛風(fēng)的中藥巴布劑及制備方法技術(shù)方 案作進(jìn)一步描述。

[0018] 實(shí)施例1 中藥提取物清膏的制備方法:稱取半邊蓮30克、黃芪15克、茯苓15克、豬苓15克、車前子 15克、澤蘭15克、甘草15克、生山楂15克、五味子12克、菟絲子15克、肉蓯蓉15克、肉桂6克、黑 附片15克、乳香9克、沒藥9克、三棱15克、莪術(shù)15克。上述所有藥材加水用文火煎煮60min，把 煎煮液過濾，在藥渣里加水用同樣的方法煎煮三遍，把三次的濾液混合、濃縮后，加入95 % 的乙醇至濃度為70%，沉淀，過濾，上清液回收乙醇，即得中藥提取物清膏。 中藥超微粉的制備方法:乳香和沒藥按重量配比1:1混合，經(jīng)過常規(guī)的超微粉碎方法制 成中藥超微粉。

[0019] 實(shí)施例2 背襯層:無紡布 蓋襯層:透明聚丙烯膜 含藥膏體層按以下重量配比： 中藥提取物清膏： 0.8g 中藥超微粉： 〇.〇8g 粘合劑：明膠 Ig 聚丙稀酸鈉 〇.6g 羧甲基纖維素鈉 〇.8g 交聯(lián)劑：三氯化鋁 0.2g 填充劑：高嶺土 Ig 保濕劑：丙三醇 5g 氮酮 〇.5g 冰片 0.05g 水： 7g 制備方法為:稱取處方量明膠用蒸餾水溶脹后得A;另取處方量羧甲基纖維素鈉、聚丙 烯酸鈉、高嶺土、丙三醇溶解混溶得B;將藥物浸膏、三氯化鋁，加入適量水混勻得C。最后將A 兌入C中，50 °C以轉(zhuǎn)速為200r/min攪拌30分鐘得到均一膏體，然后通過巴布劑涂布機(jī)均勻涂 于無紡布上，壓制成型，蓋上透明聚丙烯膜，即可。

[0020] 實(shí)施例3 背襯層:棉布 蓋襯層:防粘紙 含藥膏體層按以下重量配比： 中藥提取物清膏： Ig 中藥超微粉： 〇.〇5g 粘合劑：阿拉伯樹膠 1.5g 聚丙烯酸鈉 〇.8g 羧甲基纖維素鈉 〇.8g 交聯(lián)劑：三氯化鋁 0.8g 填充劑：高嶺土 Ig 保濕劑：丙三醇 5g 透皮促進(jìn)劑：氮酮 Ig 冰片 0.15g 水： 8g 制備方法同實(shí)例1。

[0021] 典型病例1

[0022] 裴某，男，43,患者1988年10月由于居住環(huán)境潮濕悶熱，痛風(fēng)發(fā)病，血尿酸值580,服 用小蘇打、秋水仙堿、炎痛喜康，數(shù)日后減輕，但之后每年復(fù)發(fā)2-3次。2005年，體檢血尿酸 660,腳腫痛，不能走路。開始使用本發(fā)明貼劑，前2周每12小時(shí)換藥2次，2周后血尿酸值降為 320;之后每日換藥一次，堅(jiān)持用藥3周后尿酸降至正常。用藥期間，海鮮等禁食，白酒二兩 內(nèi)，啤酒一瓶。

[0023] 典型病例2

[0024] 韓某，男，47，患者2004年體檢，血尿酸630，雙腳疼痛，每日飲酒約2升，尿量少，曾 服用少量速尿。2005年使用本發(fā)明貼劑，前2周每12小時(shí)換藥2次;之后每日換藥一次，堅(jiān)持 用藥3周后尿酸降至280。用藥期間建議不能飲酒或少量飲酒，但病人繼續(xù)飲酒而且酒量增 加，但血尿酸指數(shù)卻逐漸正常。

【主權(quán)項(xiàng)】

1. 一種治療急慢性痛風(fēng)的外用貼劑，其特征在于:所述貼劑是巴布劑，該制劑是由背襯 層、膏體層、蓋襯層三部分組成;其中巴布劑膏體層由藥物部分和基質(zhì)部分混合構(gòu)成;所述 的巴布劑膏體層藥物部分由重量比為中藥提取物清膏和中藥超微粉構(gòu)成，每g提取物清膏 含生藥5-10g;每帖巴布劑含中藥提取物清膏0.5-1. Og、中藥超微粉0.05-0.15g; 中藥提取物清膏包括由半邊蓮35-25克、茯苓20-10克、豬苓20-10克、車前子20-10克和 澤蘭20-10克經(jīng)過提取、濃縮制成清膏， 中藥超微粉是由重量配比為乳香和沒藥1:1制成超微粉。2. 如權(quán)利要求1的外用貼劑，其特征在于：制備提取物清膏使用的藥材為:半邊蓮35-25 克、黃芪20-10克、茯苓20-10克、豬苓20-10克、車前子20-10克、澤蘭20-10克、甘草20-10克、 生山楂20-10克、五味子17-7克、菟絲子20-10克、肉蓯蓉20-10克、肉桂10-2克、附子20-10 克、三棱20-10克和莪術(shù)20-10克。3. 如權(quán)利要求2的外用貼劑，其特征在于：制備提取物清膏使用的藥材為:半邊蓮32-28 克、黃芪17-13克、茯苓17-13克、豬苓17-13克、車前子17-13克、澤蘭17-13克、甘草17-13克、 生山楂17-13克、五味子14-10克、菟絲子17-13克、肉蓯蓉17-13克、肉桂8-4克、附子17-13 克、乳香11-7克、沒藥11-7克、三棱17-13克、莪術(shù)17-13克。4. 如權(quán)利要求2的外用貼劑，其特征在于:制備提取物清膏使用的藥材為:半邊蓮30克、 黃芪15克、茯苓15克、豬苓15克、車前子15克、澤蘭15克、甘草15克、生山楂15克、五味子12 克、菟絲子15克、肉蓯蓉15克、肉桂6克、黑附片15克、乳香9克、沒藥9克、三棱15克、莪術(shù)15 克。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的外用貼劑，其特征在于:基質(zhì)由粘合劑、交聯(lián)劑、填充劑、保 濕劑、透皮促進(jìn)劑組成，所述的巴布劑膏體層基質(zhì)部分包括如下重量百分含量的組分 粘合劑 5 %-30 % 交聯(lián)劑 填充劑 5%-20% 保濕劑 30%-50% 透皮促進(jìn)劑6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用貼劑，其特征在于:所述的膏體層由中藥提取物清膏、中 藥超微粉與基質(zhì)中粘合劑、交聯(lián)劑、填充劑、保濕劑、透皮促進(jìn)劑中的一種和幾種組成;背襯 層選用無紡布、棉布、紙其中的一種;蓋襯層選用塑料薄膜、防粘紙、鋁箱-聚乙烯復(fù)合膜、硬 質(zhì)紗布其中的一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用貼劑，其特征在于:每g提取物清膏含生藥8g;每帖巴布劑 含中藥提取物清膏〇. 8g、中藥超微粉0.08g。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的一種治療急慢性痛風(fēng)的外用貼劑的制備方法，其特 征在于，所述巴布劑膏體層中的中藥提取物清膏按以下方法制得： 將制備中藥提取物清膏的藥材加水文火煎煮60min，把煎煮液過濾，在藥渣里加水用同 樣的方法煎煮三遍，把三次的濾液混合、濃縮后，加入95%的乙醇至濃度為70 %，沉淀，過 濾，上清液回收乙醇，即得中藥提取物清膏。