作者：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 金鋒

金鋒教授

SOFT研究自2003年12月~2011年1月共納入3047例雌激素受體（ER）陽性早期乳腺癌患者，隨機(jī)分為他莫昔芬（TAM）5 年、TAM+OFS 5年、芳香化酶抑制劑（AI）依西美坦+OFS 5年治療組。主要研究終點(diǎn)為無病生存（DFS）期，次要研究終點(diǎn)為無乳腺癌間期（BCFI）、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期（DRFI）和總生存（OS）期。另外研究基于患者入組前是否接受化療進(jìn)行分層，其中未化療者（手術(shù)后12周內(nèi)）占46.7%、既往化療者（化療后8個(gè)月內(nèi)仍未絕經(jīng)）占53.5%。中位67個(gè)月時(shí)進(jìn)行第一次結(jié)果分析，中位8年時(shí)進(jìn)行第二次結(jié)果分析。

5年隨訪結(jié)果——總體人群未從OFS 中獲益

5年隨訪結(jié)果顯示，總體絕經(jīng)前期人群未從增加的OFS中顯著獲益。TAM+OFS 組5 年DFS 率為86.6%，而TAM單藥治療組為84.7%。分層分析顯示，對(duì)于未化療亞組，三個(gè)治療組均有超95%的患者維持5年BCFI且很少發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。而既往化療亞組，TAM+OFS組5年BCFI率為82.5%，高于TAM單藥組的78.0%[風(fēng)險(xiǎn)比為0.78，95%可信區(qū)間（CI）為0.60~1.02]，AI+OFS組為85.7%；TAM+OFS的5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率也高于TAM 單藥組（84.8%對(duì)83.6%），AI+OFS組為87.8%。5年OS率在化療人群的TAM+OFS組為94.5%，TAM 單藥組為90.9%；而未化療人群TAM治療的OS率甚至高于增加OFS組（99.8%對(duì)99.2%，P=0.03）?？傊芯?年隨訪結(jié)果表明，對(duì)于絕經(jīng)前有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、既往接受化療的患者，加用OFS可改善患者結(jié)局。而對(duì)于入組前未化療的、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，加用OFS對(duì)于改善結(jié)局并無益處。

分析為何總體人群5年隨訪結(jié)果為陰性？主要可能由于SOFT入組人群中，年齡大于40歲、淋巴結(jié)陰性、腫瘤分期為1~2期、Ki67小于20%的患者占了大多數(shù)，也就是說偏低危人群占比很高。這類偏低危人群本身預(yù)后良好，單藥TAM已足夠獲益，因此總體人群無法體現(xiàn)加用OFS的獲益。而針對(duì)具有高危因素或小于35歲人群的隨訪數(shù)據(jù)表明，OFS聯(lián)合內(nèi)分泌治療能產(chǎn)生更長(zhǎng)的DFS。在SOFT研究中，年齡小于35歲患者僅233例，且其中219例以往接受過化療，即絕大多數(shù)（94.0%）年輕患者曾接受過化療，為復(fù)發(fā)高危人群。這類患者增加OFS治療的獲益突出，TAM+OFS及AI+OFS組的5 年BCFI 率為78.9%及83.4%，均高于TAM單藥的67.7%。而未化療亞組人群的中位年齡達(dá)46 歲，90%的患者年齡≥40歲，91%的患者淋巴結(jié)陰性，85%腫瘤大小≤2 cm，41%組織學(xué)提示為1級(jí)，均為臨床/病理低風(fēng)險(xiǎn)患者，5 年TAM治療預(yù)后良好，無需加用OFS治療。

8年隨訪結(jié)果——聯(lián)合OFS在絕經(jīng)前低、中、高危乳腺癌患者中全線獲益

在整體人群中，OFS+TAM 較TAM 顯著提高8年DFS 率（83.2% 對(duì)78.9%,風(fēng)險(xiǎn)比為0.76, P=0.009，圖1）及8 年OS 率（93.3%對(duì)91.5%，風(fēng)險(xiǎn)比=0.67，圖2）。OFS+AI也較TAM在整體人群中提高8年DFS 率（85.9% 對(duì)78.9%,風(fēng)險(xiǎn)比為0.65）。

亞組分析顯示，未化療亞組和化療亞組患者的DFS獲益未見異質(zhì)性。對(duì)于化療亞組人群，TAM、OFS+TAM 和OFS+AI 三個(gè)治療組的8年DFS分別為71.4%、76.7%和80.4%，兩個(gè)OFS聯(lián)合治療組分別提高5.3%和9.0%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少24%；對(duì)于未化療亞組，三組的8年DFS分別為87.4%、90.6%和92.5%，兩個(gè)OFS聯(lián)合組分別提高3.2%和5.1%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也減少24%。對(duì)于小于35歲的人群，OFS+TAM 對(duì)比TAM隨訪8年的DFS分別為73.0%和64.3%（風(fēng)險(xiǎn)比為0.66）。另外，亞組分析顯示，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）狀態(tài)并不影響OFS 的療效。安全性方面，輔助內(nèi)分泌治療TAM聯(lián)合或不聯(lián)合OFS整體生活質(zhì)量和不良事件發(fā)生率都沒有明顯差異。

8 年隨訪結(jié)果顯示，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，OFS聯(lián)合治療組在整體人群中展現(xiàn)出全線獲益，化療與否、是否高危，均不影響患者從OFS治療中獲益。

眾所周知，乳腺癌術(shù)后2~3年及7~9年為兩大復(fù)發(fā)高峰，因此觀察復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪數(shù)據(jù)。為期5年的隨訪尚未跨越兩大復(fù)發(fā)高峰，因此不足以體現(xiàn)OFS治療的獲益，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的人群，其TAM單藥治療的5年無復(fù)發(fā)率已超95%，增加OFS的干預(yù)意義不大。但在延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后，加用OFS對(duì)于低危人群的益處也逐漸體現(xiàn)。在此之前，ATLAS研究也證實(shí)了延長(zhǎng)治療降低激素受體陽性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。

其他支持使用OFS的研究證據(jù)

2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)（ASCO） 公布的ASTRRA研究和另一項(xiàng)真實(shí)世界研究同樣證實(shí)，化療后且仍處于絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌患者接受OFS治療的獲益。

ASTRRA研究在化療后未絕經(jīng)/月經(jīng)復(fù)潮激素受體陽性早期乳腺癌患者中評(píng)價(jià)了OFS在輔助內(nèi)分泌治療中的作用。研究入組45歲以下的年輕患者，中位年齡40歲，其中化療后閉經(jīng)再恢復(fù)絕經(jīng)前狀態(tài)的患者比例高達(dá)95%。結(jié)果顯示，相比TAM單藥，OFS+TAM 能顯著改善DFS 和OS獲益，5年DFS率分別為87.5%和91.1%，5年OS率分別為97.8%和99.4%；OFS+TAM 能降低31.4%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和69%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)葡萄牙回顧性隊(duì)列研究在真實(shí)世界中驗(yàn)證了輔助OFS+AI/TAM為絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌帶來的OS獲益。研究納入1717例2006年~2015年期間診斷為激素受體陽性的絕經(jīng)前乳腺癌患者，結(jié)果顯示，OFS+AI/TAM相比不接受OFS治療的患者，降低了56%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，5年生存絕對(duì)獲益為2.1%。

隨訪結(jié)果對(duì)指南的影響

基于SOFT研究的5年隨訪結(jié)果，2017年《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》對(duì)OFS獲益人群進(jìn)行了明確界定如下，OFS獲益人群有高風(fēng)險(xiǎn)患者、接受輔助化療的中度風(fēng)險(xiǎn)且伴有高危因素（如年輕、組織學(xué)高級(jí)別）的患者。2016年ASCO指南在關(guān)于OFS的更新意見中指出，高?；颊咴趦?nèi)分泌治療基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)接受OFS治療，低?；颊邉t不需要使用OFS。臨床分期為Ⅱ期或Ⅲ期，應(yīng)常規(guī)接受輔助化療的患者，在輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)之上應(yīng)加用OFS治療；臨床分期為Ⅰ期且不需要化療的患者，需要接受內(nèi)分泌治療，不需要加用OFS。

2018年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌指南及2018年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌指南對(duì)OFS在絕經(jīng)前乳腺癌中的治療作用予以充分肯定，單藥TAM不再是唯一選擇，然而8年隨訪結(jié)果并未改寫指南，OFS未被推薦用于整體人群。CSCO 乳腺癌指南建議，依據(jù)患者卵巢功能狀態(tài)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的患者（全部滿足淋巴結(jié)陰性、腫瘤大?。? cm、腫瘤分級(jí)1 級(jí)且低Ki67），推薦5年TAM單藥治療；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（淋巴結(jié)1~3個(gè)陽性、組織學(xué)分級(jí)2~3級(jí)，腫瘤大小≥2 cm）或雖有輔助化療指征但不愿接受化療的患者，推薦5 年OFS+TAM；對(duì)淋巴結(jié)4個(gè)以上陽性的患者，推薦5 年OFS+AI。