心力衰竭(heart faillure，HF)指由于心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，引起靜息或負(fù)荷時(shí)心輸出量減少和（或）心腔內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致的一種臨床綜合征，是各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，致殘致死性高，嚴(yán)重威脅人類的健康。

??我國心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢明顯，導(dǎo)致了心血管病的發(fā)病人數(shù)增加。其中慢性心力衰竭患者5年死亡率與惡性腫瘤相似。甚至有慢性心衰相當(dāng)于罹患慢性腫瘤一說，故尋求新的治療手段已成必需。

??其主要發(fā)生發(fā)展包括三大神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的病理生理機(jī)制：1）交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）過度興奮，即兒茶酚胺的分泌，對應(yīng)的有β受體阻滯劑的研發(fā)抑制其作用；2）腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RASS）過度興奮，對應(yīng)有RASS抑制劑即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑（ACEI）及血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗劑（ARB）的研發(fā)抑制其作用；3）利鈉肽系統(tǒng)（NPS）的代償性興奮，對應(yīng)的有腦啡肽酶抑制劑（NEPI）的研發(fā)促進(jìn)其水平維持而維持其作用。

??目前慢性心衰的治療主要包括1）一般治療，包括去除誘因、監(jiān)測體重及調(diào)整生活方式如限鈉限水及運(yùn)動康復(fù)等；2）藥物治療，包括改善預(yù)后藥物，如ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑、伊伐布雷定等，改善癥狀藥物，如利尿劑、正性肌力藥物（地高辛等），而臨床工作中常常提到的“金三角”——ACEI+β受體阻斷劑+醛固酮受體拮抗劑，也是心力衰竭治療的藥物基石；3）裝置輔助治療，包括心臟再同步化治療（CRT）、其他機(jī)械性植入裝置（如ICD）。

??血管緊張素受體－腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物——LCZ696即沙庫巴曲纈沙坦片（諾欣妥?），是近年來心力衰竭藥物治療中的一個(gè)突破性進(jìn)展，并有望成為治療慢性心力衰竭的基石藥物。這里需要指出，在心衰的神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的病理生理機(jī)制中，對于利鈉肽系統(tǒng)中的利鈉肽（NPs），是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的一類多肽，其作用主要表現(xiàn)為擴(kuò)張血管、降壓、降低交感神經(jīng)活性、利鈉、利尿、降低醛固酮和腎素水平，抑制成纖維細(xì)胞增殖和心肌細(xì)胞增生肥大等多種有益作用。20世紀(jì)90年代研究者發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶（NEP）是降解NPs的主要酶，該酶其廣泛分布于各種組織中，包括腎、肺、腦、心臟和血管，腎臟是最主要來源，其涉及一系列血管活性肽分解代謝，底物包括NPs，是心血管和腎臟生物學(xué)作用重要的調(diào)節(jié)介質(zhì)。從理論上而言若抑制該酶水平以提高NPs濃度應(yīng)有良好的心衰治療作用，因此腦啡肽酶抑制劑（NEPI）應(yīng)運(yùn)而生。然而，NEP的水解過程并不特異，還涉及到其他肽類，包括血管經(jīng)張素I（AngI）、血管緊張素II（AngII）、內(nèi)皮縮血管肽1、激肽類、腎上腺髓質(zhì)素（ADM）、鴉片樣肽、腦啡肽、胃泌素和β淀粉樣蛋白。若單獨(dú)應(yīng)用NEPI會升高AngI、緩激肽、ADM、內(nèi)皮縮血管肽1等活性肽濃度，如此使用NEPI導(dǎo)致的舒血管肽類如利鈉肽濃度的升高與其他縮血管等肽類的升高的作用互相抵消，還會引起治療相關(guān)副作用。此外，抑制NEP可能帶來一些治療風(fēng)險(xiǎn)，如升高腦及眼中Aβ水平會導(dǎo)致阿爾茲海默癥或老年性黃斑退化癥。因此研究者開始嘗試聯(lián)合應(yīng)用NEPI與RASS抑制劑（ACEI/ARB）已達(dá)到良好療效。經(jīng)歷不懈努力，最后LCZ696應(yīng)運(yùn)而生。該藥為腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物。該藥通過LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內(nèi)切酶：NEP），同時(shí)通過纈沙坦阻斷血管緊張素II（Ang II）的I型受體（AT1）。通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平，這里包括有益于心衰控制的利鈉肽水平增加，同時(shí)也帶來諸如AngII、緩激肽等其他使心衰惡化的肽類水平，此時(shí)便可通過成分中的纈沙坦抑制Ang II作用，從而在心力衰竭患者中可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。需要說明的是，纈沙坦同時(shí)可通過選擇性阻斷AT1受體抑制Ang II作用，還可抑制Ang II依賴性醛固酮釋放。

??目前，這種藥物已在美國、歐盟通過審批，并獲得了歐美指南一致推薦，中國也于2017－07－26獲批上市。至今我國該藥使用剛超過1年，國內(nèi)外各大指南已徑均對該藥的使用作出了較為積極的推薦。目前ESC 指南建議在采用“金三角”藥物治療后仍有癥狀的HFrEF 患者，推薦使用ARNI 替代ACEI。而ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南指出對于紐約心功能（NYHA）分級，心功能Ⅱ或Ⅲ級，能夠耐受ACEI 或ARB 的慢性有癥狀的HFrEF 患者，推薦以ARNI 替代ACEI或ARB。2018年我國最新的心力衰竭診斷和治療指南中首次對該藥的使用作出推薦，推薦方式同ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南。目前有越來越多基于原始研究而得到的統(tǒng)計(jì)資料表明該藥的其他心臟保護(hù)作用，包括抗室性心律失常作用，并指出其機(jī)制考慮為減少心肌纖維化和室壁擴(kuò)張，而非直接電生理即（離子通道）機(jī)制。

??考慮到目前大多數(shù)沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究來源于國外Ⅲ期臨床藥物試驗(yàn)，如大型前瞻性全球多中心臨床研究PARADIGM－HF（針對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰），亞洲人群范圍內(nèi)，日本于17年發(fā)表過一篇對于本國人群的相應(yīng)前瞻性臨床研究。同時(shí)對于射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者，基于一個(gè)小型的小樣本 PARAMOUNT 研究的陽性研究結(jié)果（小樣本的針對射血分?jǐn)?shù)保留的心衰），目前已經(jīng)啟動了PARAGON 試驗(yàn)(NCT01920711)。此外，對于該藥在真實(shí)世界的研究，德國、加拿大等亦有相應(yīng)的研究。而縱觀國內(nèi)，目前尚無對該藥物應(yīng)用于我國人群的前瞻性或是回顧性藥物療效評價(jià)。

??在該藥的臨床應(yīng)用中，是否所有慢性心力衰竭患者，只要無禁忌證，就可以使用沙庫巴曲纈沙坦取代傳統(tǒng)的ACEI/ARB，或直接起始就使用沙庫巴曲纈沙坦，尚待進(jìn)一步研究。針對不同病因?qū)е碌穆孕牧λソ叨裕ㄈ缛毖耘c非缺血性心力衰竭），加之患者有不同的合并癥（如糖尿病，腎功能不全等），面對病因、病程不同該藥的療效差別也需要進(jìn)一步探究。關(guān)于該藥其他也仍有諸多問題需要注意及思考：如就ARNI 對于HFpEF 的作用。其次，發(fā)生心力衰竭時(shí)會導(dǎo)致腎臟功能的進(jìn)行性惡化，臨床上通常會使用RAAS 阻滯劑來保護(hù)腎臟，沙庫巴曲纈沙坦保護(hù)腎臟功能是否會優(yōu)于RAAS 阻滯劑，有待相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。臨床工作中也會有諸如下列困擾：因不能耐受目標(biāo)劑量200mg bid的患者在自身可耐受的劑量下的藥物療效是否會打折扣。又或者使用過程中突然停藥是否會有停藥反彈即原有癥狀加重。

??就筆者目前在真實(shí)世界的臨床應(yīng)用，包括1）藥物的滴定。鑒于該藥對血壓的影響較大，尤其擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致的心衰患者，就診時(shí)本身血壓偏低，需要從小劑量起始逐漸滴定至目標(biāo)劑量，如從12.5mg bid小劑量起始逐漸達(dá)到患者自身可耐受的最佳劑量。2）藥物的停用及減量。這里包括兩個(gè)方面，1）已經(jīng)在心衰標(biāo)準(zhǔn)化治療中的患者，從ACEI到ARNI的序貫治療，需停用ACEI類藥物36小時(shí)，這是因?yàn)椋篈CE又稱激肽酶II，其對底物選擇性不高，不但降解AngI為AngII，也能降解緩激肽等，ACEI在抑制AngI轉(zhuǎn)化的同時(shí)，也會導(dǎo)致緩激肽降解的減少，從而誘發(fā)刺激性干咳，這與ARNI中的NEPI導(dǎo)致緩激肽濃度升高疊加，會加重干咳的發(fā)生發(fā)張，而ARB到ARNI的序貫替換中，因ARB本身對緩激肽水平無影響，故無需間隔時(shí)間。2）慢性心衰急性加重的患者，在血壓、腎功能（I－III期）等可以耐受該藥時(shí)可以考慮繼續(xù)使用該藥，而在血壓不能耐且腎功能自身惡化或者因肝腎綜合征等誘發(fā)腎功能惡化的患者中，是否減量或者停用該藥，目前尚無明確的說法。3）療效的隨訪評價(jià)。與心衰其他治療隨訪指標(biāo)無明顯差別。需要指出的是，在心衰評價(jià)指標(biāo)中因ARNI抑制NPE，導(dǎo)致NPs升高，包括B型腦鈉肽（BNP）在內(nèi)的升高，目前的檢測方法下其濃度測定也會受影響，從而對檢測的BNP結(jié)果的判讀產(chǎn)生干擾。而研究表明，BNP的裂解途徑即為preproBNP→proBNP→無生物活性的B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)+有生物活性的BNP，而BNP進(jìn)一步被相關(guān)的受體及一些酶，如NEP等轉(zhuǎn)化降解，可以看出，NT-proBNP不在該酶作用范圍，尚不受影響，故可以做其隨訪指標(biāo)。