?本發(fā)明涉及一種小金丸粉體中間體及采用該粉體中間體制成的小金丸。將人工麝香、木鱉子(去殼去油)、制草烏、楓香脂、乳香(制)、沒藥(制)、五靈脂(醋炒)、當歸(酒炒)、地龍、香墨，分別粉碎成微粉備用；以乳香、沒藥、楓香脂、麝香做粒心；按下列順序包覆：木鱉子、當歸和制草烏、地龍和五靈、香墨。此種粒子結(jié)構(gòu)在有效成分的溶出、在溫水中的分散時間、流動性及透光性等方面具有較好的性質(zhì)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種小金丸制劑及制備方法。

背景技術(shù)

小金丸由《中國藥典》收載，由人工麝香、木鱉子(去殼去油)、制草烏、楓香脂、乳香(制)、沒藥(制)、五靈脂(醋炒)、當歸(酒炒)、地龍、香墨等十味藥材組成，具有散結(jié)消腫，化瘀止痛的功效。該丸劑全粉末入藥，粉體來源復(fù)雜，性質(zhì)差異大。如乳香、沒藥，楓香脂粘性較強，木鱉子、當歸含有大量油性成分，導(dǎo)致粉體發(fā)粘結(jié)塊，五靈脂、地龍、制草烏、香墨質(zhì)地不同，粉碎后密度差異大，粒徑分布范圍不同，人工麝香用量少，均勻性受到影響。

目前藥材的粉體形式有兩種，一種是普通粉體，另一種是超微粉體。

以錘擊式粉碎機、柴田式粉碎機、萬能粉碎機等為代表的機械化粉碎設(shè)備，一般能將藥物粉碎成幾百微米，在目前的國民生產(chǎn)體系中應(yīng)用最為廣泛，其產(chǎn)品藥劑上稱“普通粉體”。但這類設(shè)備生產(chǎn)的粉體生產(chǎn)過程存在諸多問題。粉碎是機械能轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锓勰┍砻孀杂赡芘c熱能的過程。對于纖維類藥材、多糖類或樹脂類藥材，以柴田式粉碎機為代表的現(xiàn)行主流設(shè)備，存在很大困難。對于纖維性較強的根及根莖類藥材，表皮層木質(zhì)化程度低、容易粉碎，而髓部木質(zhì)化程度高、不易粉碎，為了達到完全過篩的要求，不得不長時間粉碎；由于沒有及時分離出細粉，導(dǎo)致機械能絕大部分(99％)轉(zhuǎn)變?yōu)榉勰┑臒崮?，進而引起粉末溫度升高、自然，這又繼發(fā)性引起藥物中熱敏性成分的散失，如麻黃堿、厚樸酚等成分；同時，細粉過度細化又會引起部分細胞破壁，釋放溶酶體，對于含有苷類成分的藥物，又會激發(fā)酶的活性，造成苷類成分的大量損失，如黃芩苷等成分。

以氣流粉碎機、膠體磨、流能磨、振動磨為代表的超細粉碎設(shè)備，是新一代的粉體加工設(shè)備，展現(xiàn)出良好的粉碎性能，可以將藥物粉碎到微米級、納米級，可實現(xiàn)細胞級粉碎，其產(chǎn)品藥劑上稱“超微粉體”，超微粉體的優(yōu)勢表現(xiàn)在：藥效成分不用跨膜轉(zhuǎn)運就能快速溶出；對于難溶性藥物成分，制備成超微粉體后將大大提高溶出度。但由于超微粉碎后，粉體的比表面積巨大，粉體表面自由能很高，極易自動聚集，形成許多自由組合的粉團；揮發(fā)性成分由于失去相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的保護極容易散失；富含多糖或皂苷類成分的粒子由于CRH值較小，容易吸潮，降低粉體的流動性；部分超微粉體在水中不容易浸潤；部分藥物粉碎后表現(xiàn)出不愉快的氣味，甚至有刺激性，患者難以接受，基于上述原因，物料混合的超微化后給后續(xù)的成型操作帶來巨大的困難。正是由于粒子自身的物理性質(zhì)，使每一批都會因自身團聚的隨機性，導(dǎo)致微觀藥物的不一致，由于超微粉碎伴隨出現(xiàn)的上述一系列問題，限制了該技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的廣泛應(yīng)用。

專利CN104306474A將上述藥材分成易粉碎物料、難粉碎性物料，.將各組份原料藥粉都經(jīng)普通粉碎機制成10-100目的藥粉，然后將易粉碎物料置振動式藥物超微粉碎機中，粉碎，再加入難粉碎物料，粉碎，即得小金丸藥味復(fù)合粒子粉體，最后將粉體中加入藥劑學(xué)上可接受的輔料制備成丸劑。CN105168407A將木鱉子、香墨、制乳香、制沒藥、楓香脂采用氣流粉碎機進行粉碎，粉碎細度高，由于粉碎過程始終保持低溫，楓香脂、乳香等藥材沒有出現(xiàn)粘連現(xiàn)象，使容易過篩；本發(fā)明結(jié)合處方中楓香脂、乳香、沒藥等本身的粘性，將淀粉用量降低，在制丸過程中加入適量崩解劑，使之在服用之前無需再打碎，隨時隨地可直接服用，且丸劑能在胃腸道中遇水崩解成塊狀。

如何在單味原料藥或復(fù)方藥物制備成粉體后，避免因粉體自身的物理性質(zhì)隨機團聚而導(dǎo)致的藥物成分不均勻以及一些特殊成分易散失等缺陷，使藥物(或復(fù)方藥物)經(jīng)制備成粉體后，在微觀上藥物(粒子)的成分保持一致性，從而保證粉體質(zhì)量穩(wěn)定、可控，是現(xiàn)有的粉體加工技術(shù)很難解決的問題，發(fā)展一種新的中藥粉體加工制備技術(shù)成為一個重要的命題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種新的小金丸粉體中間體以及采用該粉體中間體制成的小金丸。

一種小金丸粉體中間體，采用以下步驟制成：

(1)人工麝香、木鱉子(去殼去油)、制草烏、楓香脂、乳香(制)、沒藥(制)、五靈脂(醋炒)、當歸(酒炒)、地龍、香墨，分別粉碎成微粉備用；

(2)將乳香、沒藥、楓香脂、麝香的微粉依次加入小型混合機中混合，制成丸劑的粒心；

(3)將步驟(2)粒心包裹木鱉子；

(4)在步驟(3)基礎(chǔ)上繼續(xù)包裹當歸和制草烏；

(5)在步驟(4)基礎(chǔ)上繼續(xù)包裹地龍和五靈脂；

(6)在步驟(5)基礎(chǔ)上繼續(xù)包裹香墨，即得小金丸粉體中間體。

取小金丸粉體中間體，加入淀粉稀糊，泛丸，即得小金丸。

具體實施例

實施例1 當歸超微粉和細粉

BT-9300H激光粒度儀測得當歸2種粉體的分布結(jié)果：細粉D90為102.62μm，微粉D90為29.37μm

當歸粉體中阿魏酸溶出度測定

采用轉(zhuǎn)槳法測定4種級別當歸粉體的溶出度：量取250mL經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，注入溶出杯內(nèi)，加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定在100r·min-1。每種粉體準確稱取3份當歸粉末，分別投入各個溶出杯中，將漿伸入溶出杯中，立即開始計時，分別于5、10、20、30、40、60min定時定點取樣2ml，同時補加同溫等量的蒸餾水，樣品用0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積計算各個時間點的累積釋放百分率，結(jié)果見表1。

表1當歸中阿魏酸溶出百分率(％)

實施例2

將處方的十味藥分為以下幾類

a芳香類藥材：麝香；

b樹脂類藥材：乳香、沒藥、楓香脂；

c毒性類藥材：制草烏；

d皂苷類藥材：木鱉子；

e動物類藥材：地龍、五靈脂；

f揮發(fā)類藥材：當歸；

g一般類藥材：香墨。

結(jié)合前述粉體特性，進行了以下五套工藝研究：

藥材均采用超微粉碎(已當歸為例，D90為29.37μm)

方案1：所有藥粉混合，不分先后，粉體粒子隨機組合。

方案2：粒心-芳香類和樹脂類(乳香、沒藥、楓香脂、麝香)；包覆順序：皂苷類(木鱉子)、揮發(fā)類與毒性類混合(當歸和制草烏)、動物類(地龍、五靈脂)、一般類(香墨)；

方案3：粒心-當歸、麝香；包覆順序：樹脂類、動物藥類、揮發(fā)類、一般類、皂苷類；

方案4：粒心-麝香；包覆順序：揮發(fā)類、樹脂類、動物藥類、皂苷類、毒性類、一般類；

方案5：粒心-制草烏與麝香；包覆順序：樹脂類、皂苷類、揮發(fā)類、一般類、動物藥類。部分結(jié)果測定如下：

表2小金丸細粉及粒子設(shè)計中阿魏酸前45min累積溶出百分率(％)(n＝3)

小金丸細粉：藥材采用普通粉碎(以當歸為例，D90為102.62μm)，然后一起混合。表3小金丸細粉及粒子設(shè)計中在溫水中分散時間比較(單位：秒)

表4小金丸細粉及粒子設(shè)計對比(樣品透光情況)

表5小金丸細粉及粒子設(shè)計休止角測定結(jié)果

表6小金丸細粉及粒子設(shè)計樣品在加速穩(wěn)定性條件下的麝香酮測定結(jié)果(％)

綜上，粒子設(shè)計樣品較小金丸細粉在有效成分的溶出、在溫水中的分散時間、流動性及透光性等方面具有更好的性質(zhì)，其中，方案2是最優(yōu)方案。

實施例3 小金丸粒子粉體的制備

(1)人工麝香、木鱉子(去殼去油)、制草烏、楓香脂、乳香(制)、沒藥(制)、五靈脂(醋炒)、當歸(酒炒)、地龍、香墨，分別粉碎成微粉備用；

(2)將乳香、沒藥、楓香脂、麝香的微粉依次加入小型混合機中混合，制成丸劑的粒心；

(3)將步驟(2)粒心包裹木鱉子；

(4)在步驟(3)基礎(chǔ)上繼續(xù)包裹當歸和制草烏；

(5)在步驟(4)基礎(chǔ)上繼續(xù)包裹地龍和五靈脂；

(6)在步驟(5)基礎(chǔ)上繼續(xù)包裹香墨，即得小金丸粉體中間體。

實施例4 小金丸樣品的制備

取實施例1所制備的小金丸粉體中間體。每100g小金丸粒子粉體加淀粉10g制稀糊，泛丸，低溫干燥，即得小金丸樣品。