（一）傳統(tǒng)心衰治療藥物

　　針對HFPEF的ACEI/ARB類、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物的研究均未得到陽性結果。但傳統(tǒng)藥物并非無任何應用價值，I－PRESERVE研究指出，厄貝沙坦對降低HFPEF患者的死亡率和再住院率無明顯作用，但在一些利鈉肽水平較低的亞組可能有獲益。還有meta分析指出，如將納入患者范圍擴大到EF>40％，β受體阻滯劑可能對降低死亡率有益。而TOPCAT試驗則顯示螺內酯可降低HFPEF 患者的心衰住院率。利尿劑對于改善癥狀仍然有效，CHAMPION試驗指出，對于有充血體征的患者，袢利尿劑的使用能改善HFPEF患者的癥狀。纈沙坦治療高血壓合并HFPEF的VALIDD 試驗表明，無論是否使用纈沙坦，積極控制血壓可明顯改善伴有高血壓的HFPEF患者的左心室舒張功能。

（二）HFPEF的非藥物治療的進展

　　相較于HFPEF藥物治療的探索令人沮喪，HFPEF在非藥物治療方面的探索卻有令人期待的進展。

1  運動訓練

??有研究指出，HFPEF患者的的運動不耐受，是一個獨立的發(fā)病率和死亡率預測因子，運動訓練可改善微血管及骨骼肌功能進而改善全身攝氧量，可作為一種潛在的治療方式。在Kitzman的第二次獨立、隨機、單盲的臨床試驗中表明，持續(xù)4個月的肢體耐力運動訓練可使峰值耗氧量顯著增加。對于病情較穩(wěn)定的HFPEF患者，運動訓練是一種有效的非藥物治療，它可以通過外周機制提高運動耐量。

2  植入式肺動脈壓監(jiān)測

??肺動脈壓力監(jiān)測可以早期發(fā)現(xiàn)心衰患者血流動力學變化，指導醫(yī)生在患者出現(xiàn)明顯呼吸困難癥狀前及時干預。CHAMPION研究組對84例HFPEF患者的一項長達6個月的研究中指出，經(jīng)股靜脈植入無線肺動脈壓監(jiān)測裝置來監(jiān)測慢性HFPEF患者肺動脈壓和心率，并根據(jù)監(jiān)測結果調整治療方案，使心衰再住院率減少了37％。2017年發(fā)表在JACC上的真實世界研究證實，動態(tài)血流動力學監(jiān)測降低HFPEF患者再住院率的結論同樣成立，植入肺動脈壓監(jiān)測裝置后6個月內心衰再住院率減少45％，節(jié)約了大量醫(yī)療資源。

3  以減少肺動脈壓為靶點的介入治療

??如果HFPEF患者進展到晚期，肺動脈壓顯著升高，呼吸困難頻繁發(fā)作，還可以通過心導管手術行左右房分流以減輕左房壓力，進而減少肺動脈壓力。REDUCE LAP－HF研究證實經(jīng)左右房分流術后6個月內，有52％的患者靜息肺毛細血管楔壓降低，58％運動后肺毛細血管楔壓降低，平均運動后肺毛細血管楔壓在6個月后低于基線水平，心功能分級及6分鐘步行試驗均有所改善。這項技術可用于終末期HFPEF患者的姑息治療。

（三） 新型藥物的探索

　　1  NO－cGMP－PKG通路相關靶點藥物：NO－cGMP－PKG通路是目前HFPEF藥物治療的新靶點。相關研究藥物有PDE－5抑制劑、sGC激動劑、吸入硝酸酯類和腦啡肽酶抑制劑等。

??（1） 磷酸二酯酶5（PDE－5）抑制劑：西地那非的RELAX研究試驗結果提示西地那非不能改善HFPEF患者的6分鐘步行試驗距離和生活質量，而且能引起輕度腎功能損害和神經(jīng)內分泌激活。研究失敗可能原因是：入選患者晚期心衰較多，此時HFPEF的進展可能是cGMP產(chǎn)生減少而不是cGMP降解過度所致。

??（2）可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑：sGC 激動劑可穩(wěn)定一氧化氮 （NO）－sGC 的結合，增加sGC 對內源性 NO 的敏感性， 或通過 NO 獨立結合位點直接刺激 sGC。CHEST試驗和PATENT試驗證明利奧西呱（riociquat）可提高肺動脈高壓患者的運動耐量，且不改變肺血管阻力和心率，但DILATE－1研究結果認為利奧西胍并不能改善HFPEF合并肺動脈高壓患者的平均肺動脈壓力峰值。2015 年公布的SOCRATES－REDUCED研究結果表明，另外一個新型口服sGC激動劑Vericiguat 并未明顯改變心衰惡化患者的NT－proBNP水平。

??（3） 吸入性無機亞硝酸鹽：INDIE研究納入105名HFPEF患者，使用吸入性亞硝酸鹽治療4周后，患者運動耐量、心功能分級、超聲心動圖指標和血漿NT－proBNP水平無明顯改變。Borlaug認為研究失敗可能原因是療程不夠長以及亞硝酸鹽需要運動觸發(fā)才能轉化為NO。因此，他將進行一個吸入性亞硝酸鹽聯(lián)合運動訓練治療HFPEF患者的臨床試驗，目前正在進行中。

??（4） 腦啡肽酶抑制劑：二期臨床試驗PARAMOUNT研究證實沙庫巴曲擷沙坦與纈沙坦治療HFPEF對比，前者能有效降低NT－proBNP水平、減小左房容積和改善心功能分級。目前三期臨床試驗PAREGON－HF旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在改善HFPEF患者心血管死亡率、再住院率及安全性方面的效果，其研究正在進行中，結果令人期待。

??2  其他藥物

??（1）  晚期鈉離子電流抑制劑：動作電位晚期鈉離子電流可能在心衰過程中被激活導致鈣超載而損傷心肌舒張功能。 雷諾嗪是一種晚期鈉離子電流抑制劑，在一項納入20例的RALI－DHF試驗中表明用藥30分鐘后可見左室舒張末壓力及肺毛細血管楔壓下降，但2周的治療后顯示，患者左室舒張功能指標、運動能力和血清NT pro－BNP水平均無明顯改善。這類藥物對HFPEF預后的影響還需更多循證醫(yī)學證據(jù)。

??（2）  鈉－葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT－2）抑制劑： EMPA－REG OUTCOME試驗入選7020名具有高心血管事件風險的2型糖尿病患者，經(jīng)過3.1年的中位觀察期發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，SGLT－2抑制劑恩格列凈能降低這些患者的心衰住院率。EMPEROR－PRESERVED試驗旨在證明恩格列凈對HFPEF的治療效果，目前仍在進行中。

??（3）  IF電流選擇性抑制劑：一項納入61例患者的短期（7天）臨床試驗證實伊伐布雷定能夠降低HFPEF的左心室充盈壓，增加患者的運動耐量。但之后的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的EDIFY試驗納入171名HFPEF患者，經(jīng)過8個月的治療，試驗組和安慰劑組間超聲心動圖指標、六分鐘步行試驗和NT－proBNP水平的改變沒有顯著差異。

（四）  展望

　　HFPEF作為一種“老年病”，其負擔將隨著我國老齡化加重不斷增加并超過HFREF。美國西北大學已經(jīng)提出關于HFPEF患者的傘形臨床試驗，根據(jù)HFPEF患者的病因、主要癥狀、合并癥等進行深入分型，根據(jù)表型結果將病人分到最適合的臨床試驗方案中，該傘形試驗還包括老年性心肌淀粉樣變和肥厚性心肌病等特殊表型。期待這些新型的臨床試驗設計能得出令人振奮的結論，為HFPEF患者的精確管理提供更多循證依據(jù)。