有這樣一個(gè)疾病的名字，把一種甘美的食物與一種動物的排泄物親密地并列在一起，讓每天入口的糖與日日排泄的尿毫無顧忌地緊緊相依，它就是“糖尿病”。糖尿病帶給我們的感受也正如其名，喜憂參半：一方面，糖尿病如此普遍，說明我們徹底擺脫了食不果腹的困境，過上了豐衣足食的美好生活；另一方面，豐衣足食的惡果就是各種富貴病隨之而來，糖尿病就是其中之一。

 糖尿病在當(dāng)今時(shí)代非常流行，幾乎占領(lǐng)了世界的每一個(gè)角落，其實(shí)這是一種非常古老的疾病。公元前1500多年的古埃及文獻(xiàn)就曾記載癥狀，“無比渴望排尿（too great emptying of the urine）”。人類同糖尿病的斗爭，自此已經(jīng)開始。

幾千年過去了，人類同糖尿病的斗爭還是進(jìn)行時(shí)。雖然人類在同糖尿病的斗爭中碩果累累，明確了病因，研發(fā)了各種各樣的降糖藥物，卻仍舊無法將其完全降服。一旦確診糖尿病，就像是黏上了趕不走的狗皮膏藥，幾乎是從此要不離不棄相伴終生。

患上了糖尿病，首先，我們會掙扎一番，希望通過飲食管理和運(yùn)動，回到?jīng)]有糖尿病困擾的當(dāng)初。有很小一部分人確實(shí)能夠做到懸崖勒馬，找回昔日那個(gè)健康的自我。

遺憾的是，很大一部分人，雖然百般不樂意，還是不可避免地走到需要服藥與糖尿病抗?fàn)庍@一地步。

對于對抗糖尿病的藥物，最先被派出打頭陣的，當(dāng)仁不讓是百年神藥“二甲雙胍”。各大指南無一例外，均將其推薦為初始用藥的不二之選。

但是，許多患者單靠二甲雙胍這一種藥物，無法將高血糖的囂張氣焰打壓下去，需要派出援軍來助戰(zhàn)?？墒牵姾蜻x人數(shù)目眾多，既有α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、噻唑烷二酮、格列奈類、胰島素等大家熟悉的常規(guī)降糖藥物，也有近年來涌現(xiàn)出的新一代降糖藥“三巨頭”：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，它們和老藥搭配起來的用法更是眼花繚亂。

面對市面上五花八門的降糖藥，不僅患者和家屬一片茫然，不同醫(yī)生也各有傾向，針對同一患者開出多種治療方案來，也很稀松平常。常規(guī)降糖藥，大家已經(jīng)比較熟悉，新一代“三巨頭”是否真的能長江后浪推前浪？今天我們來探究一下新一代“三巨頭”的真面目。

一、DPP-4抑制劑

胃腸道不僅是血糖的源工廠，更是調(diào)節(jié)血糖的重要內(nèi)分泌器官。1964年，Elrick等人發(fā)現(xiàn)，在血糖變化水平相同的情況下，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰島素分泌，這種現(xiàn)象被稱為“腸促胰素效應(yīng)”。后來研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)主要有兩種腸促胰素：葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和GLP-1。

生理情況下，GLP-1的生命很短暫，會迅速被DPP-4酶降解。DPP-4抑制劑的作用，正是抑制DPP-4酶的活性，減少其對GLP-1的破壞，讓內(nèi)源性GLP-1維持在一定水平，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并降低胰高糖素水平，從而降低血糖。DPP-4抑制劑具有溫和降糖、中性體重作用、不引起低血糖等優(yōu)點(diǎn)。

目前已經(jīng)在中國上市的DPP-4抑制劑共有5種藥品，分別是：2009年上市的西格列?。?011年在上市的沙格列汀和維格列??；2013年上市的利格列汀和阿格列汀。

臨床優(yōu)勢：

1、DPP-4抑制劑可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c），全面控制血糖，安全性和耐受性良好。我國的CDS新版指南引用數(shù)據(jù)顯示，DPP-4抑制劑可使HbA1c降低0.4%~0.9%，單獨(dú)使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對體重的作用為中性。在二甲雙胍聯(lián)用西格列汀的基礎(chǔ)上，加格列美脲、格列奇特緩釋片、瑞格列奈或阿卡波糖后，可進(jìn)一步降低HbA1c。

2、不增加心血管病變風(fēng)險(xiǎn)。除沙格列汀可能增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)外，西格列汀、阿格列汀都不增加心血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3、腎功能不全患者也可使用。需要注意的是，腎功能不全患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時(shí)，應(yīng)按照藥品說明書來減少藥物劑量。利格列汀則不需要調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)：

常見不良反應(yīng)有咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，低血糖發(fā)生率低于磺脲類。

二、GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑屬于GLP-1擬似物，也是依據(jù)“腸促胰素效應(yīng)”而研發(fā)。GLP-1受體激動劑是從一種從美國西南部和墨西哥的毒蜥蜴的唾液中提取并經(jīng)過改進(jìn)的物質(zhì)，功能上可模擬GLP-1的作用，但結(jié)構(gòu)有所改變，可以抵抗DPP-4的降解，從而可以通過激動GLP-1受體發(fā)揮腸促胰島素的作用，具有降糖效果。

目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑包括：艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽，均需皮下注射。

臨床優(yōu)勢：

1、GLP-1受體激動劑不僅有效降低血糖，并且有顯著改善甘油三酯和血壓的作用。利拉魯肽、利司那肽和艾塞那肽用于伴有心血管病史或心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，具有有益的作用及安全性。

2、GLP-1受體激動劑單獨(dú)使用，低血糖發(fā)生率低。

3、除此之外，GLP-1受體激動劑還有一個(gè)令人矚目的獨(dú)門絕技，那就是減肥。每周只需注射一次，3個(gè)月即可輕松減掉10斤肥肉。

不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)有胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐等），主要見于初始治療時(shí)，不良反應(yīng)可隨治療時(shí)間延長逐漸減輕。

三、SGLT-2抑制劑

腎臟的葡萄糖重吸收功能，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）承擔(dān)了90%的重任。SGLT-2抑制劑主要作用于腎臟近曲小管的SGLT-2，抑制其對葡萄糖的重吸收，通過促進(jìn)尿糖排泄來降低血糖水平。

SGLT-2抑制劑可以降低HbA1c，同時(shí)幫助患者減肥及降低血壓，并且SGLT-2抑制劑可通過改善腎小球高濾過狀態(tài)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

目前我國已經(jīng)上市藥物品種如下：達(dá)格列浄、恩格列凈和卡格列凈。

臨床優(yōu)勢：

1、降糖效果好。我國的CDS新版指南引用數(shù)據(jù)顯示，SGLT2抑制劑降低HbA1c的幅度大約為0.5%～1.0%。

2、因減少了水鈉潴留的可能性，改善動脈硬化，降低心血管不良事件。

3、降低蛋白尿，具有腎臟保護(hù)作用。

4、低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小。單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5、中度腎功能不全患者可以減量使用SGLT-2抑制劑。重度腎功能不全患者因降糖效果顯著下降，不建議使用。

不良反應(yīng)：

常見的不良反應(yīng)有生殖泌尿道感染。罕見的不良反應(yīng)包括酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者中）?？赡艿牟涣挤磻?yīng)包括急性腎損傷（罕見）、骨折風(fēng)險(xiǎn)（罕見）和足趾截肢（見于卡格列凈）。

無論哪種治療，能降低死亡率才是硬道理。眾所周知，一多半的2型糖尿病患者都因動脈粥樣硬化性心血管疾?。?/span>ASCVD）而殞命。因此，降糖治療將降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率作為主要目標(biāo)，曲線救糖友，達(dá)到降低死亡率的目的。那么，新型降糖藥的三大新貴能否經(jīng)得起得起“死亡率”這一藥品試金石的考驗(yàn)?zāi)兀?/span>

2018年9月，發(fā)表于《Diabetes Obes Metab》上的一項(xiàng)由中國臺灣、英國及丹麥學(xué)者共同完成的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）Meta分析，考察了與常規(guī)降糖藥物相比，三類較新型糖藥對心血管結(jié)局的影響。研究共納入10項(xiàng)RCT，涉及92400名2型糖尿病患者，在中位2.6年的隨訪期內(nèi)提供了9773個(gè)MACE信息。Meta回歸分析證實(shí)，新型降糖藥組，HbA1c降低與MACE風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)（P＜0.02），且HbA1c每降低1%，MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低30%。相反，常規(guī)藥物組未能證實(shí)存在這一相關(guān)性。這提示：新型降糖藥可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而降低死亡率。而常規(guī)藥物，由于低血糖不良事件增加了患者死亡率，抵消了降糖治療帶來的心血管獲益。

2018年6月，發(fā)表于《Cardiovasc Diabetol》上的一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)Meta分析，納入170項(xiàng)RCT中166371名參與者，也比較了包括較新降糖藥在內(nèi)的多種降糖藥物對心血管結(jié)局和全因死亡率的影響。研究結(jié)果同樣顯示：當(dāng)與磺脲類藥物相比較時(shí)，新型降糖藥在減少M(fèi)ACE上具有顯著優(yōu)勢。

此外，關(guān)于單個(gè)或某一類較新口服降糖藥與常規(guī)藥物比較的研究也很多。2018年9月，《Diabetes Obes Metab》上發(fā)表的一項(xiàng)由日本學(xué)者進(jìn)行的研究，考察了初治接受DPP-4抑制劑與接收磺脲類對每日血糖波動的影響。結(jié)果顯示：與磺脲相比，DPP-4抑制劑每日血糖波動更小。這意味著低血糖和心血管事件發(fā)生可能更少。

還有，2018年6月，發(fā)表于《J Am Coll Cardiol》上的一項(xiàng)CVD-REAL 2研究，在亞太、中東和北美地區(qū)的6個(gè)國家中，比較SGLT-2抑制劑與其他降糖藥物相關(guān)的心血管事件。結(jié)果顯示：SGLT-2抑制劑的使用與較低的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

因此，從現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)來看，這三類新型降糖藥確實(shí)是后來者居上，值得臨床醫(yī)生重視其臨床價(jià)值。正所謂江山代有才人出，各領(lǐng)風(fēng)騷數(shù)百年。在后二甲雙胍時(shí)代，這三種新型降糖藥目前形成了三分天下的局面，至于將來誰能成為第二個(gè)“二甲雙胍”，一統(tǒng)降糖藥江湖，不光要看療效和安全性，還需要考慮許多其它因素，如可及性、價(jià)格、醫(yī)保等。當(dāng)然，目前而言，對于個(gè)體糖尿病患者，三類新型降糖藥選誰做最佳續(xù)命神器，需要根據(jù)藥物的特點(diǎn)個(gè)性化選擇。