理化學研究所(理研)和千葉大學病院計劃在2019年針對頭頸癌開展基于人工誘導多功能干細胞(iPS細胞)的免疫細胞療法臨床試驗(圖1)。此次研究者發(fā)起的臨床試驗(Investigator Initiated Trial, IIT)最早可能在秋季向國家主管部門提出申請[1]。除了在醫(yī)療技術(shù)層面希望驗證安全性和有效性以外，還期望在醫(yī)療保障層面納入國家醫(yī)療保險。

圖1 基于iPS細胞的癌癥免疫細胞療法 (《讀賣新聞》)

自2014年理化學研究所首次采用iPS細胞開展對滲出性(新生血管性)年齡相關(guān)性黃斑變性眼病的臨床試驗以來，基于iPS細胞的再生治療相繼在心臟病、血液病、脊髓損傷、帕金森癥等領(lǐng)域步入臨床。借助iPS細胞模型篩選藥物，用于治療耳聾-甲狀腺腫綜合癥(PDS)、進行性骨化性纖維發(fā)育不良(FOP)、漸凍人癥(ALS)等的臨床研究也陸續(xù)展開。2018年11月,京都大學研究團隊將iPS細胞改造成可用于下一代免疫細胞治療的細胞毒性T細胞。但iPS細胞真正走進癌癥臨床治療，這將是首次。

頭頸癌(Head and Neck Cancer)約占全體癌癥病例的5-6%，是世界上第六大最常見癌癥。2015年全球約共有550萬人罹患頭頸癌，約38萬人病亡。頭頸癌主要指發(fā)生在口腔、唾液腺、咽部、喉部、鼻腔和鼻旁竇等易發(fā)部位的癌癥，不包括大腦、眼睛、食道、甲狀腺等區(qū)域(圖2)。頭頸癌的主要代表是頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC)，即上述易發(fā)區(qū)域的鱗狀上皮細胞（形成黏膜的扁平細胞）癌變。鱗狀上皮細胞外面生長的腫瘤被稱作原位癌，透過該層細胞在組織深處生長的被稱作浸潤性鱗狀細胞癌。

圖2 頭頸癌易發(fā)部位 (圖：FOR.org)

長期抽煙、酗酒、嗜食檳榔，以及人乳頭瘤病毒(HPV16)、巴爾病毒等都被認為是頭頸癌重要的致癌因子。目前對頭頸癌的抗癌藥物加放療的組合療法復發(fā)率超過50%，其預后取決于診斷的時間點，早期(I期)發(fā)現(xiàn)并接受治療的5年生存率為80%，晚期(IV期)則迅速下降到19%。頭頸癌早期癥狀不很明顯，所以定期由牙醫(yī)進行口腔檢查非常關(guān)鍵。

根據(jù)臨床研究計劃，理研生命醫(yī)科學研究中心副主任古關(guān)明彥教授和千葉大學岡本美孝教授等領(lǐng)導的研究團隊，首先在體外對異體iPS細胞誘導分化成的NKT細胞進行大規(guī)模培養(yǎng)，然后將約3000萬個制備的NKT細胞注入已接受現(xiàn)有標準治療后仍復發(fā)的三名患者的腫瘤部位血管內(nèi)。根據(jù)輸入后不良反應等情況及時調(diào)整劑量，共計輸入3回。安全性和有效性觀察確認期間為2年。

NKT細胞(natural killer T cells, 自然殺傷T細胞)是一類兼具NK細胞和T細胞部分表型及功能的細胞亞群。NKT細胞不僅會直接攻擊癌細胞，而且會激活其他免疫細胞，將先天性免疫應答和獲得性免疫應答連接起來,通過整體調(diào)節(jié)機體的免疫應答來強化對癌細胞的攻擊能力(圖3)。

圖3 NKT細胞抗擊癌細胞主要路徑 (圖：Front.Immunol.,2017)

該研究團隊此前曾取頭頸癌患者自身的NKT細胞進行體外培養(yǎng)后，再回輸?shù)交颊?。前臨床試驗顯示，一次回輸可讓腫瘤減小30-40%。但NKT細胞僅占外周血T細胞的0.1%，大概1到10毫升血液中才僅含有1個NKT細胞。且培養(yǎng)周期長，反復培養(yǎng)和大量制備的難度極大。

為了解決大規(guī)模細胞培養(yǎng)問題，古關(guān)明彥教授等借道可無限增殖的iPS細胞：從健康人的血液中提取NKT細胞，制成iPS細胞進行規(guī)?；囵B(yǎng)，然后再轉(zhuǎn)換回NKT細胞進行輸入手術(shù)。通過模式小鼠動物實驗，也證明了該技術(shù)路徑對癌細胞的抑制效果。此次臨床試驗安全性和有效性一旦確認，后續(xù)將開展對肺癌等其他適應癥的臨床研究。