大量研究表明,早期腫瘤的長(zhǎng)期生存率遠(yuǎn)高于中晚期腫瘤,很多腫瘤如果能夠在早期發(fā)現(xiàn)并得到早期治療,其治療效果遠(yuǎn)比中晚期腫瘤的治療效果要好?;谠绾Y查、早發(fā)現(xiàn)、早治療的“三早預(yù)防”理念,有不少生物技術(shù)公司宣稱自己研發(fā)的新產(chǎn)品能進(jìn)行腫瘤的早篩或者早診。 這些產(chǎn)品真的能夠給“患者”帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的幫助嗎? 我們以日本曾經(jīng)開(kāi)展過(guò)的嬰兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的篩查為例來(lái)進(jìn)行討論。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是發(fā)生在嬰兒期的一種惡性腫瘤,如果發(fā)現(xiàn)較晚,就會(huì)錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。一方面1歲前診斷者總體上治療預(yù)后優(yōu)于1歲以后診斷,另一方面篩查試驗(yàn)簡(jiǎn)單便宜,所以1985年,日本醫(yī)療界率先開(kāi)展了針對(duì)6個(gè)月嬰兒的神母細(xì)胞瘤篩查,在最后確診的337例嬰兒中,治療后的5年生存率為97%,而在沒(méi)開(kāi)展這項(xiàng)篩查之前,這個(gè)病的總體五年生存率僅為55%。 97% VS 55%即使是外行似乎也能看出來(lái)這篩查的效果似乎非常好。但這是不是就顯著地提高了參與篩查的嬰兒的健康水平呢? 獲知這一令人興奮的結(jié)果之后,澳大利亞新南威爾士州也計(jì)劃跟風(fēng)開(kāi)展這一項(xiàng)目,但在相關(guān)機(jī)構(gòu)做出決定之前,一位謹(jǐn)慎的澳大利亞的統(tǒng)計(jì)學(xué)專家重新分析了日本人的數(shù)據(jù),結(jié)果意外發(fā)現(xiàn),接受篩查與未接受篩查的嬰兒存活率并無(wú)差異??蛇@又如何解釋前面97% VS 55%這樣明顯的差異呢? 原來(lái),這其中有兩個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)的偏倚讓日本醫(yī)界進(jìn)入了誤區(qū)。
偏倚之一——領(lǐng)先時(shí)間偏倚(lead time bias) 如果我們僅以5年生存率為評(píng)價(jià)指標(biāo),那么97% VS 55%似乎足以說(shuō)服我們接受這項(xiàng)篩查有益的結(jié)論了,但如果我們不是以診斷該病的時(shí)間為計(jì)算起點(diǎn),而是以嬰兒的出生時(shí)間為起點(diǎn),就會(huì)發(fā)現(xiàn)更早的診斷本身并不能使患兒活得更長(zhǎng),而僅僅是使他們帶病生存的時(shí)間更長(zhǎng)了,并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性降低這種疾病在嬰兒群體中的死亡率。我們以以下圖示來(lái)形象地說(shuō)明: 比如一群人在毫無(wú)癥狀的60歲時(shí)通過(guò)體檢查出某種癌癥,而后立刻開(kāi)始積極治療,在經(jīng)受了種種治療的考驗(yàn)煎熬之后,他們活過(guò)了幾年相對(duì)健康的歲月,而后在70歲時(shí),死于癌癥的復(fù)發(fā)。他們的五年生存率是100%,在確診癌癥之后,又存活了10年,這似乎是比較成功的治療了。 但是,這群人如果在60歲沒(méi)有參加這項(xiàng)篩查,而后他們很好地活到67多,這時(shí)他們出現(xiàn)癥狀了,及時(shí)就診后診斷為那種癌癥,經(jīng)積極治療后,只存活了3年,他們都死于70歲。那么,這次治療,他們的五年生存率是0%,在確診癌癥之后,只存活了3年,這似乎是比較失敗的治療,會(huì)讓人覺(jué)得非常遺憾。相對(duì)于參加腫瘤篩查的情況,前者治療后活了10年,而后者治療后只存活了3年。 可是,這兩種人生的終點(diǎn)不都是70歲么?那么,他們參加的這項(xiàng)篩查讓你獲益了嗎?
偏倚之二——過(guò)度診斷偏倚(overdiagnosis bias) 神母細(xì)胞瘤這一家族,各亞型之間惡性程度差別很大,其中有些發(fā)展較慢,在嬰兒沒(méi)有表現(xiàn)出癥狀之前通過(guò)篩查被發(fā)現(xiàn)的,大都是這類。這樣的腫瘤治療效果當(dāng)然很好,甚至有一部分可以不治而愈,而那些惡性度較高的亞型,則一般生長(zhǎng)較快,很快就會(huì)表現(xiàn)出癥狀,這類神母細(xì)胞瘤往往預(yù)后就很差,而這部分恰恰就是難以通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)的病例——因?yàn)樗鼈兯俣瓤斓貌唤o你機(jī)會(huì)。所以,那337例通過(guò)篩查而獲得確診的神母細(xì)胞瘤,原本就是預(yù)后較好的那一類,甚至有一部分你不去篩查,那就根本不會(huì)發(fā)現(xiàn)這個(gè)病,有些本可以自行消失不治而愈的,豈不是平白無(wú)故地就多挨了一刀? 我們?cè)僖砸韵聢D示來(lái)形象地說(shuō)明: 在沒(méi)有進(jìn)行篩查的情況下,假設(shè)有1000名個(gè)體是某種惡性腫瘤患者,他們經(jīng)治療5年后,有600名患者死亡,5年生存率是40%;如果在這些患者所在的人群中用某種技術(shù)進(jìn)行篩查,能發(fā)現(xiàn)2000多名陽(yáng)性個(gè)體,這些個(gè)體他們其實(shí)并不是惡性度比較高的腫瘤,在這種情況下,還是原來(lái)拿600名惡性度比較高的患者死亡,但整體的五年生存率卻提高到80%。
一層窗戶紙似的障眼法,就這樣一直讓日本醫(yī)療界被蒙蔽了20年,后來(lái)一項(xiàng)囊括三百萬(wàn)名兒童的臨床試驗(yàn)表明,這類篩查非但沒(méi)有任何益處,反而導(dǎo)致了不必要的手術(shù)和化療等一系列弊端。在日本大量患兒付出慘重代價(jià)之后,日本終于叫停了這個(gè)項(xiàng)目。 事后,作為旁觀者的我們,不得不驚嘆于澳大利亞那位專家的慧眼卓識(shí),他居然能在一片積極的叫好聲中撥開(kāi)數(shù)據(jù)的迷霧,使澳大利亞新南威爾士州的嬰兒免受其害。
與神母細(xì)胞瘤篩查類似的例子,還有前列腺癌的篩查,目前已有的高質(zhì)量的證據(jù)提示,提高對(duì)該病的被檢出率,并不能對(duì)該病的病死率或總死亡率有影響,但很多人已經(jīng)因此付出了不必要的代價(jià),比如因手術(shù)造成陽(yáng)痿。 我們必須承認(rèn),確實(shí)有些人可能會(huì)因前列腺癌的早期診斷而被救命,但目前的篩查手段實(shí)在分不清哪些是不治療也不會(huì)危及生命的(此類發(fā)病率更高),哪些是必須要治療(發(fā)病率低但兇險(xiǎn))的。為少數(shù)人的利益,而綁架一個(gè)人群去篩查,使數(shù)倍于受益者的人群遭受不必要的手術(shù),這樣的篩查值得嗎?
所以,評(píng)價(jià)一種腫瘤篩查技術(shù)是否有效,要注意以下幾個(gè)方面
講到這,我們需要重新了解究竟什么是真正的早篩和早診。
根據(jù)WHO的定義,腫瘤早期篩查是指用快速、簡(jiǎn)便的方法,從大量尚未出現(xiàn)癥狀的人群中篩選出極少數(shù)腫瘤高危群體(陽(yáng)性者),是腫瘤“三早預(yù)防”里面的早期發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)。這里要強(qiáng)調(diào)腫瘤篩查是對(duì)無(wú)癥狀的“健康”人群進(jìn)行的篩查,所篩查出的陽(yáng)性者作為可疑對(duì)象,并不表明就是腫瘤患者,只是說(shuō)明患者體內(nèi)腫瘤相關(guān)物質(zhì)的含量較高,是否體內(nèi)已形成腫瘤,必須經(jīng)其它技術(shù)手段進(jìn)一步診斷。而腫瘤的早診是腫瘤“三早預(yù)防”里面的早期診斷環(huán)節(jié),在有癥狀的患者中對(duì)腫瘤進(jìn)行早期鑒定的技術(shù)方法。很多腫瘤在出現(xiàn)癥狀前,已具有轉(zhuǎn)移能力,等出現(xiàn)癥狀時(shí),往往難以治療。如果能早期篩查出高危個(gè)體,經(jīng)確診后早期治療,具有較高的五年甚至十年以上生存概率。
腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,最初的階段是分子癌變階段,這個(gè)階段由于遺傳因素或者環(huán)境因素的相互作用,導(dǎo)致了DNA 、RNA 或者蛋白分子發(fā)生了突變,這些分子突變經(jīng)過(guò)8-10年的積累,通過(guò)多次細(xì)胞分裂的過(guò)程,會(huì)進(jìn)入到細(xì)胞癌變階段,這時(shí)會(huì)有少數(shù)細(xì)胞獲得永生行,具有無(wú)限增值的能力,這個(gè)階段腫瘤細(xì)胞與人體的免息系統(tǒng)進(jìn)行博弈的階段,大約經(jīng)歷3-5年的博弈,如果腫瘤細(xì)胞占了上風(fēng),腫瘤細(xì)胞分裂增殖就會(huì)提速,發(fā)展成腫瘤組織,進(jìn)入早癌階段,在這個(gè)階段,部分惡性度較高的腫瘤已具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性。早癌組織經(jīng)過(guò)1-3年的生長(zhǎng),逐漸變大,產(chǎn)生占位,對(duì)周圍組織和神經(jīng)產(chǎn)生壓迫,讓患者出現(xiàn)不適癥狀,這時(shí)已進(jìn)入癌癥的中晚期,腫瘤細(xì)胞侵襲血管組織,并多發(fā)轉(zhuǎn)移。 對(duì)腫瘤進(jìn)行早篩和早診,可以更大概率地發(fā)現(xiàn)早期癌癥,從而提高其五年生存率,降低死亡率。以結(jié)直腸癌為例,1期腫瘤的五年生存率為95%,2期腫瘤的五年生存率為75%,3期腫瘤的五年生存率降為40%,4期腫瘤的五年生存率只有8%。所以,腫瘤的早篩早診早治療對(duì)提高五年生存率具有非常大的意義。但是目前我國(guó)早期結(jié)直腸癌的檢出率只有12%,腫瘤的早篩和早診還有待普及。
那么到底什么樣的人群真正需要腫瘤早篩? 腫瘤的早篩具有非常大的意義,但并不是所有人都適合進(jìn)行早篩。腫瘤風(fēng)險(xiǎn)一般隨著年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng),大部分腫瘤在年輕群體中的發(fā)病率是非常低的,篩查沒(méi)有明顯意義,因此年齡是腫瘤篩查的第一個(gè)指標(biāo)。 不同的腫瘤的建議篩查年齡各不相同,但是如果有如下一些高風(fēng)險(xiǎn)因素,就要比別人更早更經(jīng)常進(jìn)行腫瘤篩查:
除此之外,腫瘤早篩還有風(fēng)險(xiǎn),其實(shí)做不做早篩也是根據(jù)每個(gè)人的情況權(quán)衡自己收益和風(fēng)險(xiǎn)的決定。這些風(fēng)險(xiǎn)和獲益一定要告知參與腫瘤篩查的參與人員,讓其權(quán)衡后自己決定是否繼續(xù)進(jìn)行腫瘤篩查。
那么是不是就要拒絕所有早篩呢?剛剛我們講過(guò),是要分篩查群體的,不同群體去做的風(fēng)險(xiǎn)收益比不一樣。比如以下三類群體就可以用合理的早篩技術(shù)進(jìn)行篩查。 第一種:重度煙民 美國(guó)的一項(xiàng)針對(duì)對(duì)53,454 名重度抽煙的居民進(jìn)行了肺癌的早篩,將篩查人群隨機(jī)分成兩組,一組進(jìn)行低劑量CT篩查,一組進(jìn)行X胸片篩查(之前已有研究表明X胸片對(duì)于肺癌的早篩無(wú)意義,此處作為對(duì)照組),低劑量CT的篩查陽(yáng)性率是24.2% ,X光片篩查的陽(yáng)性率6.9% 。對(duì)篩查的陽(yáng)性患者進(jìn)行治療,經(jīng)過(guò)六年的隨訪,兩種篩查方法的死亡率分別是247/百萬(wàn)人和309/百萬(wàn)人,低劑量螺旋CT篩查能降低20%的死亡率,表明低劑量螺旋CT是一個(gè)有效的肺癌早篩手段,能夠發(fā)現(xiàn)更多的早期肺癌患者并及時(shí)進(jìn)行治療。該研究成果發(fā)表在2011年的新英格蘭雜志上(N Engl J Med. 2011 August 4; 365(5): 395–409. doi:10.1056/NEJMoa1102873.) 第二種:有吸煙史或者二手煙的無(wú)癥狀40歲以上人群 在另一項(xiàng)多中心的腫瘤早篩項(xiàng)目中,對(duì)來(lái)自日本、美國(guó)、歐洲、以色列和中國(guó)總共31,567 有吸煙史或者二手煙的無(wú)癥狀40歲以上人群進(jìn)行了低劑量CT篩查,484名參與篩查的人被診斷為肺癌, 其中412 名是I期肺癌,其中411 進(jìn)行了手術(shù)切除,57 名進(jìn)行了放療或者化療,16 名未進(jìn)行任何治療。經(jīng)過(guò)跟蹤隨訪和統(tǒng)計(jì)計(jì)算,全部患者(不考慮分期和治療),十年生存率是80%;302 名接受手術(shù)治療的I期患者,十年生存率是92%;8 名不接受治療的I期患者全部在5年內(nèi)死亡。 這項(xiàng)肺癌篩查的研究表明,低劑量CT進(jìn)行肺癌早篩,能顯著提高患者的十年生存率,尤其是I期肺癌的患者,經(jīng)過(guò)積極治療后,十年生存率提高更明顯,而不接受治療的患者,即使處于腫瘤的早期,也會(huì)在五年內(nèi)迅速惡化并死亡。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在2006年的新英格蘭雜志上(N Engl J Med 2006;355:1763-71.)。 第三種:食管癌高發(fā)區(qū)40歲以上農(nóng)村居民 在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)針對(duì)食管癌高發(fā)區(qū)河南林州市40歲以上農(nóng)村居民進(jìn)行的上消化道早篩項(xiàng)目中,對(duì)65829名篩查人群進(jìn)行了內(nèi)鏡篩查,共檢出食管癌157例,其中食管癌病例包括黏膜內(nèi)癌/黏膜下癌141例和浸潤(rùn)癌16例。篩查出的癌癥患者全部進(jìn)行了治療和長(zhǎng)期隨訪,并以本篩查項(xiàng)目開(kāi)始前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)的散發(fā)食管癌患者為對(duì)照,研究了他們的十年生存率的情況,發(fā)現(xiàn)早篩項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)的食道癌患者經(jīng)過(guò)治療后十年生存率明顯高于非篩查組食管癌患者。表明內(nèi)鏡篩查是一個(gè)有效的食管癌早篩手段。 總結(jié):早篩有益的前提一定是針對(duì)合適的高危人群。 接下來(lái),我們?cè)倏纯船F(xiàn)在市場(chǎng)上炒得火熱的分子診斷領(lǐng)域腫瘤早篩早診技術(shù)。 目前市面上有很多公司宣稱自己研發(fā)的新產(chǎn)品能用于腫瘤的早篩早診,那么如何甄選出真正有臨床意義的創(chuàng)新性早篩早診產(chǎn)品呢? 我們覺(jué)得可以從以下幾個(gè)方面來(lái)衡量: 1、能篩查出跟公認(rèn)的腫瘤篩查方法相同的腫瘤類型,前面談到的公認(rèn)的腫瘤篩查方法經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐驗(yàn)證,能夠發(fā)現(xiàn)更多的早期腫瘤,能夠降低群體中晚期腫瘤的發(fā)病數(shù)量,降低腫瘤的死亡率。如果新的篩查方法也能夠篩查出相同類型的腫瘤,提示這種篩查技術(shù)可能對(duì)于腫瘤防治是有效的。 2、篩查出的腫瘤早期治療比晚期治療更有效。對(duì)于一些惡性度比較高的腫瘤,早期還沒(méi)擴(kuò)散時(shí)通過(guò)根治手術(shù)和對(duì)應(yīng)的放化療措施進(jìn)行治療,長(zhǎng)期生存率非常高,這時(shí)治療死亡率能大大降低,如果發(fā)展到晚期,腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,沒(méi)有很有效的辦法治療,腫瘤死亡率很高,針對(duì)這一類腫瘤的篩查方法如果能更多地篩查出早期患者,將具有非常重要的意義。 而一些進(jìn)展比較慢的腫瘤,比如甲狀腺癌,前列腺癌,早期治療并不比晚期腫瘤效果更好,還有一類進(jìn)展非??斓膼盒阅[瘤,比如胰腺癌,早期發(fā)現(xiàn)和晚期發(fā)現(xiàn),治療效果一樣差,根本不給我們治療機(jī)會(huì),這兩類腫瘤都不適合進(jìn)行早篩。 3、對(duì)早期腫瘤的靈敏度比目前篩查方法高就可以,不用像特異性那樣必須要求90%以上。 如果新的篩查技術(shù)也能夠篩查出同類型的早期腫瘤且靈敏性比目前法高,將具有非常重要的意義。但是如果不提高特異性而單純提高靈敏度的話,陽(yáng)性結(jié)果的真實(shí)率(陽(yáng)性預(yù)期值,PPV)提升的空間也十分有限。 下圖所示就是假設(shè)在高危人群中的發(fā)病率是3%、特異性是90%的前提下,隨著靈敏性的提高,PPV最多也就上升到25%,也就是說(shuō)有四分之三以上的篩查陽(yáng)性都是假陽(yáng)性。 4、特異性>90%是門檻,再往上是越高越好。 特異性是衡量否適合腫瘤篩查的一項(xiàng)重要指標(biāo),特異性越高,被誤診為陽(yáng)性的人數(shù)就越少。在特異性90%以下時(shí),特異性的增加并不能明顯提升假陽(yáng)性個(gè)體的排除率,在特異性大于90%時(shí),特異性的進(jìn)一步提高可大幅提高假陽(yáng)性個(gè)體的排除率。 下圖所示就是假設(shè)在高危人群中的發(fā)病率是3%、靈敏度是90%的前提下,隨著特異性的提高,陽(yáng)性結(jié)果的真實(shí)率(陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,PPV)隨著特異性的上升大幅提升。 5、針對(duì)發(fā)病率相對(duì)較高的病種。發(fā)病的高低直接影響了真陽(yáng)性個(gè)體的數(shù)量,所以如果發(fā)病率比較低,檢測(cè)的PPV會(huì)很低。另外真實(shí)病例人數(shù)較少,其社會(huì)影響和經(jīng)濟(jì)效益都比較低,都不適合大規(guī)模投入。 這也從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明了篩查必須在高危人群中進(jìn)行,而不要在普通人群中進(jìn)行的道理,比如下圖所示,假設(shè)某種腫瘤在普通人群中的發(fā)病率只有0.1%,如果用靈敏度是90%、特異性是99%的檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行篩查,PPV不過(guò)是8.26%,如果在高危人群中篩查,發(fā)病率提高到3%,這時(shí)再用同樣的技術(shù)進(jìn)行篩查,PPV會(huì)大幅提升到73.6%。同理,對(duì)于一些罕見(jiàn)的腫瘤,要么找不到高危人群,要么高危人群中發(fā)病率也比較低,那就沒(méi)有篩查的必要了。 6、取樣方便,快速簡(jiǎn)便。作為篩查手段,因?yàn)槊鎸?duì)的群體比較大,取樣方便一方面讓篩查人群的接受度比較高,另一方面也能節(jié)省醫(yī)務(wù)人員的操作時(shí)間,篩查更多的人。 7、價(jià)格相對(duì)較低。因?yàn)楹Y查的群體大部分都是健康人,對(duì)于大部分來(lái)說(shuō),并沒(méi)有檢測(cè)的迫切性,所以價(jià)格會(huì)成為影響他們是否接受篩查的一個(gè)重要因素。另外,很多篩查項(xiàng)目是政府買單,在有限的經(jīng)費(fèi)內(nèi)篩查更多的群體,發(fā)現(xiàn)更多的真實(shí)患者,具有更重要的社會(huì)意義。
對(duì)于早診產(chǎn)品,因?yàn)槊鎸?duì)的是有癥狀的群體,其中真正的患者比例比較大,所以要求相對(duì)來(lái)說(shuō)沒(méi)那么高。我覺(jué)得具有以下特點(diǎn)的早診產(chǎn)品可以認(rèn)為是一款比較好的腫瘤早診產(chǎn)品:(滿足其中一條或者幾條均可,不必像早篩技術(shù)那樣全部滿足)
最后,我們想說(shuō),腫瘤早篩早診不能籠統(tǒng)認(rèn)為早篩查早受益。要看是否針對(duì)高危人群及發(fā)病率、具體是什么腫瘤、早篩技術(shù)和現(xiàn)有篩查技術(shù)比較、以及是否有良好的預(yù)后治療等等。用錯(cuò)了,反而適得其反。 另外,如果想和我們討論腫瘤早篩早診的各種有趣事情,可以加微信:wayruiDNA;如果你覺(jué)得本文尚可一讀,還請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)朋友圈,讓更多的朋友能獲得新的啟發(fā)。 參考文獻(xiàn): 1.The National Lung Screening Trial Research Team. Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening. N Engl J Med. 2011 August 4; 365(5): 395–409. 2.The International Early Lung Cancer Action Program Investigators. Survival of Patients with Stage I Lung Cancer Detected on CT Screening. N Engl J Med 2006;355:1763-71. 3.劉曙正, 于亮, 李變?cè)频?。林州市食管癌篩查病例與非篩查病例生存情況比較。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志2018, 52(3):238-242. 4.圖片部分來(lái)自于網(wǎng)絡(luò) |
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