前段時間剛NCB剛發(fā)布的文章表明紫杉烷類和蒽環(huán)類等化療藥物，能夠誘發(fā)腫瘤來源的EVs富集ANXA6，促進內(nèi)皮細胞NF-κB依賴性激活, NF-κB通路可促進Ccl2轉(zhuǎn)錄，從而Ly6C+單核細胞增加，肺微環(huán)境建立，促進乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，腫瘤來源外泌體促轉(zhuǎn)移作用不可小覷。近期，蘇州大學(xué)莊文卓團隊在《Clinical Cancer Research》發(fā)布研究成果“Exosome-Transmitted PSMA3 and PSMA3-AS1 Promotes Proteasome Inhibitors Resistance in Multiple Myeloma.”揭示外泌體在多發(fā)性骨髓瘤耐藥的新機制。

臨床上，多發(fā)性骨髓瘤細胞對蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）不敏感是導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后不好的一大原因，外泌體在此中是否參與其作用又是如何發(fā)揮該作用的，缺少相應(yīng)的報道。

基于此，作者們發(fā)現(xiàn)在蛋白酶體抑制劑耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者中，骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）來源外泌體可介導(dǎo)PSMA3和lncPSMA3-AS1從間充質(zhì)干細胞轉(zhuǎn)移至多發(fā)性骨髓瘤細胞中，導(dǎo)致其對蛋白酶抑制劑反應(yīng)差。MSCs中的PSMA3和PSMA3- AS1可以被包裝入外泌體并轉(zhuǎn)移到骨髓瘤細胞中，PSMA3- as1可與pre-PSMA3形成RNA雙工，通過增加其穩(wěn)定性，轉(zhuǎn)錄促進PSMA3的表達，從而促進蛋白酶體抑制劑抗性。在小鼠異種移植模型中，靜脈注射siPSMA3-AS1可以有效提高卡非佐米的敏感性。此外，MM患者血漿循環(huán)外泌體PSMA3和PSMA3- AS1可用來評價多發(fā)性骨髓瘤患者對蛋白酶體抑制劑藥物的反應(yīng)性。

PSMA3和PSMA3-AS1通過MSCs外泌體傳輸至多發(fā)性骨髓瘤細胞產(chǎn)生對PIs抗性的示意圖：骨髓間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可將PSMA3 and PSMA3-AS1傳輸給骨髓瘤細胞，lncRNA-PSMA3-AS1使得骨髓瘤細胞中PSMA3穩(wěn)定性增強，蛋白酶活性增強，對蛋白酶抑制劑反應(yīng)差。

外泌體PSMA3和PSMA3-AS1可能作為多發(fā)性骨髓瘤患者臨床反應(yīng)的預(yù)后預(yù)測因素以及對蛋白酶體抑制劑耐藥患者有前途的治療靶點。

參考文獻：Xu H, Han H, Song S, Yi N, Qian C, Qiu Y, Zhou W, Hong Y, Zhuang W, Li Z et al: Exosome-Transmitted PSMA3 and PSMA3-AS1 Promotes Proteasome Inhibitors Resistance in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res 2019.