時(shí)間猶如白駒過(guò)隙，眨眼間2018年即將步入尾聲。今年，肺癌治療領(lǐng)域取得了許多突破，包括新靶向藥的問(wèn)世、用藥格局的調(diào)整、免疫PD1國(guó)內(nèi)獲批、指南推薦更新等等，枚不勝數(shù)。小編今天匯總了今年肺癌重點(diǎn)進(jìn)展，在迎接2019年的同時(shí)，供大家閱覽。

今年最新發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌2019 V2版NCCN權(quán)威指南，指導(dǎo)全球腫瘤醫(yī)生臨床治療手冊(cè)，建議晚期患者在治療前先進(jìn)行基因檢測(cè)及PD-L1檢測(cè)，再根據(jù)結(jié)果劃分為三大治療群：

• EGFR、ALK、R總生存期1或BRAF V600E突變陽(yáng)性的靶向治療群

• PD-L1≥50%的免疫治療群

• 以上基因檢測(cè)全陰性及PD-L1＜50%的傳統(tǒng)放化療群

1、第三代EGFR王牌藥奧希替尼進(jìn)入醫(yī)保，推薦首選治療

2017年3月，奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）在國(guó)內(nèi)的強(qiáng)勢(shì)上市，為EGFR-TKI耐藥患者帶來(lái)希望。隨后，F(xiàn)LAURA研究結(jié)果的公布，奧希替尼用于一線治療將肺癌患者的中位生存期延長(zhǎng)了一倍?；诖?，NCCN指南已將奧希替尼列為EGFR突變一線治療的首選方案，更給力的是奧希替尼與2018年11月迅速躋身醫(yī)保行列。

另外，AURA系列研究分析，奧希替尼的腦轉(zhuǎn)移中位生存期對(duì)比化療延長(zhǎng)了一倍有余，對(duì)比第一代靶向藥延長(zhǎng)了5.6個(gè)月，展現(xiàn)了強(qiáng)大的顱內(nèi)控制力，是腦轉(zhuǎn)移患者的首選治療方案。

2、第二代新藥達(dá)克替尼獲批一線用藥

2018年9月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第二代EGFR-TKI 達(dá)克替尼（dacomitinib，商品名Vizimpro）用于一線治療EGFR陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。雖然達(dá)克替尼還未在中國(guó)上市，但研究結(jié)果表明達(dá)克替尼在亞洲人群治療上有明顯的優(yōu)勢(shì)。

數(shù)據(jù)表明，中國(guó)患者達(dá)克替尼的中位生存期為16個(gè)月，吉非替尼為9.2個(gè)月。因此，NCCN指南也已將它加入一線用藥名單。目前CDE（中國(guó)藥監(jiān)總局）已優(yōu)先審評(píng)該藥，相信很快能在中國(guó)上市。

3、兩種新靶向藥亮相，治療EGFR20ins突變療效可觀

今年世界肺癌大會(huì)上公布了波奇替尼治療EGFR20ins突變的客觀緩解率為43%。另一個(gè)同類靶向藥——TAK788對(duì)于20ins的研究同樣也公布了結(jié)果， 客觀緩解率為39%，疾病控制率居然達(dá)到94%！針對(duì)該罕見(jiàn)突變，這兩個(gè)藥可謂療效驚人。

4、貝伐單抗增強(qiáng)靶向藥療效

在今年的ASCO大會(huì)上報(bào)道了兩項(xiàng)在EGFR靶向藥基礎(chǔ)上添加貝伐單抗治療EGFR突變肺癌的研究。結(jié)果顯示中位生存期都獲得了一定的延長(zhǎng)，真正的臨床價(jià)值需等待總生存期數(shù)據(jù)的證實(shí)。

1、勞拉替尼國(guó)外上市，堅(jiān)守ALK耐藥后的最后防線

11月2號(hào)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)第三代ALK靶向藥勞拉替尼（lorlatinib）上市，用于治療ALK陽(yáng)性（克唑替尼，阿來(lái)替尼、色瑞替尼耐藥后的）非小細(xì)胞肺癌患者。

勞拉替尼在Ⅰ期試驗(yàn)中，治療之前接受過(guò)≥2種ALK靶向藥的非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率為42%。

Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于初治的ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到90%，疾病控制率到97%?！荻€治療的客觀緩解率達(dá)69%，甚至對(duì)于用過(guò)2-3種靶向藥+化療的患者，3-5線治療的客觀緩解率依然達(dá)到39%，療效驚人。

無(wú)論既往用過(guò)幾種靶藥，包括化療，勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物。同時(shí)勞拉替尼也在各線治療展示強(qiáng)勁入腦能力，最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療。

2、阿來(lái)替尼腦轉(zhuǎn)控制佳，最新指南優(yōu)先推薦

ALK二代藥阿來(lái)替尼（Alectinib，又叫艾樂(lè)替尼）在ALK陽(yáng)性患者的治療地位得到提升，并且已經(jīng)在中國(guó)上市，最新NCCN指南中優(yōu)先推薦阿來(lái)替尼作為ALK陽(yáng)性的一線治療用藥。該推薦基于ALEX研究，阿來(lái)替尼一線治療的中位生存期比克唑替尼延長(zhǎng)近一倍，客觀緩解率為76%。

作為二線用藥，在NP28673及NP28761研究中，總體客觀緩解率達(dá)到42.6%，疾病控制率達(dá)到85.3%。

3、布加替尼完勝克唑，入腦效果可觀

今年世界肺癌大會(huì)上，二代ALK靶向藥布加替尼的ATLA-1L試驗(yàn)結(jié)果成功驚艷眾人，與克唑替尼頭對(duì)頭對(duì)比中的中位生存期有明顯優(yōu)勢(shì)，在腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率方面也同樣完勝克唑。最新NCCN指南也將布加替尼添加到初治ALK陽(yáng)性的一線治療中。

在3個(gè)二代靶向藥物對(duì)比方面，ALTA研究中布加替尼的客觀緩解率為54%，優(yōu)于阿來(lái)替尼（客觀緩解率為50%）和色瑞替尼（客觀緩解率為36%）；中位生存期為12.9個(gè)月。

NCCN指南將這兩個(gè)基因列為治療前必須檢測(cè)的項(xiàng)目，目前與EGFR/ALK地位相當(dāng)。R總生存期1一線用藥建議克唑替尼或色瑞替尼，二線為勞拉替尼。對(duì)于BRAFV600E突變，指南推薦一線可選化療或達(dá)拉菲尼+曲美替尼靶向。若雙藥靶向耐受不了，可更換單藥威羅非尼或達(dá)拉菲尼替代。

MET作為原發(fā)致癌基因以及EGFR耐藥后的主要耐藥因素，其臨床價(jià)值越來(lái)越重要。今年也突現(xiàn)了很多臨床新藥及試驗(yàn)結(jié)果。

1、INC280（Capmatinib）兩項(xiàng)試驗(yàn)：分別治療EGFR耐藥后及MET14跳躍

Ib/II期試驗(yàn)納入EGFR靶向耐藥后出現(xiàn)MET陽(yáng)性的患者，使用INC280+吉非替尼治療的總體有效率為29%，MET GCN＞6的患者客觀緩解率為47%，MET IHC3+的客觀緩解率為32%。

另一項(xiàng)II期試驗(yàn)，用INC280治療MET14跳躍突變的NSCLC患者，既往經(jīng)過(guò)治療的患者客觀緩解率為39.1%，初治患者可達(dá)到72%。

2、Tepotinib兩項(xiàng)試驗(yàn)：分別治療EGFR耐藥后及MET14跳躍

一項(xiàng)II期試驗(yàn)納入了EGFR及MET陽(yáng)性（T790M陰性）非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)Tepotinib+吉非替尼治療MET IHC3+的客觀緩解率為68.4%，化療只有33.3%；MET擴(kuò)增的客觀緩解率為66.7%，化療為42.9%。兩種靶向藥聯(lián)用療效比化療明顯更好，給臨床提供了EGFR靶向藥耐藥后無(wú)T790M突變的治療借鑒。

另一項(xiàng)II期試驗(yàn)，用Tepotinib治療MET14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌患者，疾病控制率為59.1%，客觀緩解率為35.5%。

T-DM1這款新型靶向結(jié)合化療的偶聯(lián)物，除了在乳腺癌有相當(dāng)不錯(cuò)的療效外，對(duì)于HER2突變的非小細(xì)胞肺癌同樣展現(xiàn)其不俗的效果。在II期basket研究中，T-DM1對(duì)于HER2陽(yáng)性患者（既往治療線數(shù)不限）的有效率達(dá)到44%，中位生存期達(dá)5個(gè)月。

今年ASCO會(huì)上報(bào)道了LOXO292治療RET融合突變的研究。該I/II期試驗(yàn)納入患者的既往治療線數(shù)不限，結(jié)果NSCLC患者的客觀緩解率達(dá)到77%?；诖私Y(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥突破性療法認(rèn)定。

今年6月15日，國(guó)家食藥監(jiān)總局正式批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)首個(gè)PD-1單抗（O藥）的上市申請(qǐng)，同時(shí)批準(zhǔn)用于治療二線非小細(xì)胞肺癌，開(kāi)啟國(guó)內(nèi)肺癌免疫腫瘤治療時(shí)代。

時(shí)隔一月，K藥也于7月26日在國(guó)內(nèi)上市。

12月17日，首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD1特瑞普利單抗上市的消息更是刷爆了朋友圈。

1年下來(lái)共3個(gè)免疫藥上市，CFDA也正審批部分肺癌適應(yīng)癥，可期PD1助力迎戰(zhàn)2019年中國(guó)肺癌大軍。

去年5月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥+培美曲賽一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者（排除EGFR及ALK陽(yáng)性），打響免疫與化療聯(lián)合治療的第一槍。

今年免疫聯(lián)合化療一線治療獲得FDA批準(zhǔn)三項(xiàng)適應(yīng)癥，NCCN指南也做了部分更新，小編這里結(jié)合相應(yīng)臨床數(shù)據(jù)，給大家一覽這些新批適應(yīng)癥。

1、K藥+化療（培美曲賽+鉑類）一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌

研究結(jié)果表明，K藥組中位生存期為6.4個(gè)月，化療組中位生存期為4.8個(gè)月。中位生存期隨著PDL1的表達(dá)逐漸提高，TPS＜1%組為6.3個(gè)月，TPS 1%-49%組為7.2個(gè)月，TPS≥50%組為8.0個(gè)月。在PDL1表達(dá)低組仍優(yōu)于單純化療?？偵鏁r(shí)間上，K+化療組達(dá)到15.9個(gè)月，單純化療組為11.3個(gè)月。

亞組分析顯示，高表達(dá)組總生存期數(shù)據(jù)更佳，但尚未成熟。無(wú)論P(yáng)DL1高低，總生存期聯(lián)合組均優(yōu)于化療組。

2、K藥+化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌

研究結(jié)果表明，K藥組中位生存期為8.8個(gè)月，化療組中位生存期為4.9個(gè)月。無(wú)論P(yáng)DL1有無(wú)表達(dá)，免疫聯(lián)合化療總生存期要優(yōu)于化療。PDL1高表達(dá)組優(yōu)勢(shì)最為明顯。

3、T藥+貝伐單抗+化療（紫杉醇+卡鉑）一線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌

研究結(jié)果顯示，T藥+貝伐單抗+化療的中位生存期較貝伐單抗+化療延長(zhǎng)了1.7個(gè)月。

一覽最新NCCN指南，發(fā)現(xiàn)免疫結(jié)合化療也進(jìn)階一線用藥，使用條件為PDL1≥50%的EGFR、ALK陰性晚期非小細(xì)胞肺癌患者。在推薦級(jí)別上，免疫單藥（K藥）仍然作為首選。

在Checkmate-026研究中，高TMB患者接受免疫治療的中位中位生存期明顯優(yōu)于化療，而中/低TMB的免疫與化療無(wú)差別。

最新NCCN指南將TMB與其他驅(qū)動(dòng)基因MET14、RET、HER2一起作為有助肺癌治療的有臨床價(jià)值的標(biāo)記物，2A類推薦。但是也明確指出現(xiàn)在的TMB檢測(cè)的弊端，即雖然TMB有助于識(shí)別適合免疫治療肺肺癌患者，但目前對(duì)于TMB的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。

今年世界肺癌大會(huì)上公布的PACIFIC研究隨訪結(jié)果顯示，III期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者同步放化療之后加用I藥維持治療可提高患者中位生存期及總生存期。NCCN指南也推薦I藥作為同步放化療后的維持治療，推薦力度從2A升為1級(jí)。免疫作為低毒長(zhǎng)效的維持治療方式將成為未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。

今年ESMO會(huì)上報(bào)道了首次報(bào)道了厄洛替尼（EGFR-TKI）新輔助治療獲益的結(jié)果。該II期試驗(yàn)對(duì)比了厄洛替尼及化療（吉西他濱+順鉑）用于IIIA-N2期NSCLC新輔助/輔助治療的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼新輔助治療提高了客觀緩解率，分別為54.1% 和34.3%。

肺癌的輔助治療今年也出現(xiàn)了靶向及免疫治療進(jìn)展。

1、靶向進(jìn)展

近期JCO雜志上發(fā)表了采用厄洛替尼作為可切除肺癌患者的術(shù)后輔助治療的SELECT研究結(jié)果。在中位5.2年的隨訪時(shí)間內(nèi)，二年無(wú)病生存率為88%，其中I期患者為96%，II期患者為78%，III期患者為91%，中位無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（總生存期）未達(dá)到，五年無(wú)病生存率為56%，五年總生存率為86%。

在該試驗(yàn)之前，吳一龍教授領(lǐng)銜的ADJUVANT研究在ASCO大會(huì)上進(jìn)行了口頭報(bào)道，針對(duì)EGFR突變的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者探討術(shù)后靶向輔助治療的療效。結(jié)果顯示，吉非替尼組和標(biāo)準(zhǔn)化療組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期分別為28.7個(gè)月和18個(gè)月，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(≥3級(jí))發(fā)生率分別為12.3%和48.3%。該項(xiàng)研究也讓肺癌學(xué)者們?cè)俅慰紤]術(shù)后靶藥輔助治療的可行性，可惜的是試驗(yàn)的總生存期未獲得。

我們期待這兩項(xiàng)研究的最終總生存期結(jié)果，一旦陽(yáng)性，提示靶向可向術(shù)后輔助發(fā)展。

2、免疫治療發(fā)展

在今年4月份報(bào)導(dǎo)了一項(xiàng)PD1單抗作為新輔助治療的試驗(yàn)結(jié)果：

• 術(shù)前PD-1抗體的使用，不會(huì)導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間被拖延。

• 術(shù)前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！

此試驗(yàn)為術(shù)前使用PD1帶來(lái)了臨床指導(dǎo)。

IMPOWER133結(jié)果于今年世界肺癌大會(huì)重磅公布，免疫治療首次獲得小細(xì)胞一線陽(yáng)性結(jié)果。該III期試驗(yàn)對(duì)比了PDL1單抗——T藥聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EP），與單純EP化療一線治療廣泛期小細(xì)胞的療效。

結(jié)果顯示，T藥組的中位總生存期比安慰劑顯著延長(zhǎng)了2個(gè)月。1年總生存期率為T藥組51.7%，安慰劑組38.2%。

基于此，最新的NCCN指南推薦T藥聯(lián)合EP用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線全身治療/維持治療，打起小細(xì)胞免疫治療先鋒。而FDA也于12月6日宣布優(yōu)先審評(píng)該適應(yīng)癥。

這幾年，以抗血管及抑制腫瘤生長(zhǎng)為主的多靶點(diǎn)口服小分子靶藥臨床進(jìn)展迅速，在肺癌上經(jīng)典代表藥物是阿帕替尼和安羅替尼。該藥目前在臨床有多種用途。

ALTER0303三期試驗(yàn)中，既往治療線數(shù)≥2的非小細(xì)胞肺癌患者使用安羅替尼治療的中位生存期較安慰劑組延長(zhǎng)了近4倍！總生存期也明顯獲益。

1、與靶藥聯(lián)合，延長(zhǎng)中位生存期

2、與PD1聯(lián)合也有相應(yīng)研究

2018年，腫瘤治療無(wú)論是在靶向、免疫，或是輔助、新輔助等多方面治療都取得了許多突破性的進(jìn)展。百家爭(zhēng)鳴，各顯神通，造福民眾。另外，眾多具有強(qiáng)大潛力的新藥也成功奪人眼球，小編同大家共期待2019年，新的一年腫瘤新藥的上市及更多臨床數(shù)據(jù)的亮相！在此小編提前祝福大家新年新氣象！身體安康！