今天小編站在巨人的肩膀上，為大家盤(pán)點(diǎn)2018年值得拜讀的經(jīng)典文獻(xiàn)。由于內(nèi)容較多，分上下篇分別推送。

The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor

蛋白質(zhì)組氨酸磷酸酶 LHPP 為肝癌抑癌蛋白

研究對(duì)象: 肝癌

發(fā)表期刊: Nature

影響因子: 41.577

發(fā)表單位: 瑞士巴塞爾大學(xué)

發(fā)表時(shí)間: 2018 年3 月

全球肝癌的死亡率位居所有癌癥的第二位，肝細(xì)胞癌(HCC)約占原發(fā)性肝癌病例的90%。最近研究表明，近50%的 HCC 病例表現(xiàn)出 PI3K-AKT-mTOR 信號(hào)異常，包括腫瘤抑制因子 PTEN、TSC 1和 TSC 2 的缺失。本研究利用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法，篩選健康小鼠與 mTOR 激活模型小鼠的差異表達(dá)蛋白，通過(guò)已知的組胺酸激酶（NME 1和NME 2）上調(diào)，確定下調(diào)的 LHPP 為組氨酸磷酸酶，并進(jìn)行 Western blot 驗(yàn)證、細(xì)胞水平、整體動(dòng)物水平以及臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，最終確定 LHPP 為一種組氨酸磷酸酶、腫瘤抑制因子，可作為肝癌診斷和預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物。

圖1. L-dKO 腫瘤的蛋白質(zhì)組學(xué)

參考文獻(xiàn)：Hindupur S K , Colombi M , Fuhs S R , et al. The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor[J]. Nature, 2018.

Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need

磷酸化定量蛋白質(zhì)組學(xué)揭示睡眠需求的分子機(jī)制

研究對(duì)象: 高睡眠需求小鼠

發(fā)表期刊: Nature

影響因子: 41.577

發(fā)表單位: 日本筑波大學(xué)、德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心、清華大學(xué)、NIBS

發(fā)表時(shí)間: 2018 年6 月

人的一生有三分之一的時(shí)間是在睡眠中度過(guò)的，但我們對(duì)睡眠的調(diào)控和功能還知之甚少。該研究以高睡眠需求小鼠（睡眠剝奪和睡眠需求增加的 Sleepy 小鼠）為研究對(duì)象，在定量蛋白質(zhì)組水平上發(fā)現(xiàn)僅有很少一部分蛋白表達(dá)水平顯著改變，相反地，有大量的磷酸化肽段水平在比較組間呈現(xiàn)差異表達(dá)，進(jìn)一步從“磷酸化/去磷酸化循環(huán)調(diào)控”角度提出了睡眠分子調(diào)控的新理論，從全新的角度回答了“生物為何需要睡眠”這一重要科學(xué)問(wèn)題。

圖2. Sleepy 小鼠和睡眠剝奪小鼠的腦組織蛋白均為超磷酸化

參考文獻(xiàn)：Zhiqiang W , Jing M , Chika M , et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need[J]. Nature, 2018.

An orthogonal proteomic survey uncovers novel Zika virus host factors

蛋白質(zhì)組學(xué)揭示新型寨卡病毒宿主因子

研究對(duì)象: 寨卡病毒（Zika virus）

發(fā)表期刊: Nature

影響因子: 41.577

發(fā)表單位: Max-Planck 生物化學(xué)研究所 & 慕尼黑工業(yè)大學(xué)

發(fā)表時(shí)間: 2018 年 9月

寨卡病毒（ZIKV）因其廣泛的傳播性及可造成新生兒嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病和小頭畸形而已成為全球健康問(wèn)題。然而，導(dǎo)致 ZIKV 致病性的分子機(jī)制仍然很大程度上未知。

本研究使用人類(lèi)神經(jīng)前體細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞系 SK-N-BE2 進(jìn)行整合蛋白質(zhì)組學(xué)方法，以表征細(xì)胞在病毒侵染后的蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組變化，并使用親和蛋白質(zhì)組學(xué)來(lái)鑒定 ZIKV 蛋白的細(xì)胞靶標(biāo)。使用這種方法，本研究鑒定到了386種 ZIKV 相互作用蛋白、ZIKV 特異性和泛黃病毒活性相關(guān)的宿主因子，這些宿主因子已知與神經(jīng)元發(fā)育、視網(wǎng)膜缺陷和不育相關(guān)。此外，本研究還分析確定了在 ZIKV 感染后特異性上調(diào)或下調(diào)的1,216個(gè)磷酸化位點(diǎn)，表明病毒感染引起基本信號(hào)傳導(dǎo)通路如 AKT，MAPK-ERK 和 ATM-ATR 的深度調(diào)節(jié)，為 ZIKV 感染引起的增殖停滯提供了新的見(jiàn)解。在功能上，本研究綜合確定了 ZIKV 宿主依賴(lài)因子，并為系統(tǒng)理解 ZIKV 對(duì)蛋白質(zhì)層面和細(xì)胞通路層面上的擾動(dòng)提供了一個(gè)全面的框架。

圖3. 神經(jīng)細(xì)胞中的 ZIKV 蛋白-宿主蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

參考文獻(xiàn)：Pietro S , Alexey S , Haas D A , et al. An orthogonal proteomic survey uncovers novel Zika virus host factors[J]. Nature, 2018.

Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and ZikaVirus Pathogenesis

黃病毒-宿主的蛋白相互作用圖譜揭示登革熱病毒與寨卡病毒的發(fā)病機(jī)制

研究對(duì)象：登革熱病毒、寨卡病毒

發(fā)表期刊：Cell

影響因子：31.398

發(fā)表單位：美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校

發(fā)表時(shí)間：2018年12月

通過(guò)蚊子傳播的黃病毒，如登革熱病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV），已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。系統(tǒng)性的了解黃病毒如何通過(guò)病毒與宿主間的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interactions，PPIs）劫持細(xì)胞過(guò)程，可為了解病毒的復(fù)制與致病機(jī)制提供信息。本研究將親和純化與質(zhì)譜技術(shù)相結(jié)合（AP-MS），比較兩種黃病毒（DENV和ZIKV）與兩種宿主（人和蚊子）間的病毒-宿主相互作用。在本研究中，作者找尋到了一種 ZIKV 特有的蛋白相互作用——NS4A  和  ANKLE2 相互作用，并且與之相關(guān)的基因被證實(shí)與遺傳性小頭畸形相關(guān)。

本研究為藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新思路：不再以病原體本身為靶點(diǎn)，而是以病毒“劫持”的人體的蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。

圖4. 研究概述

參考文獻(xiàn)：Shah PS, Link N, Jang GM, et al. Comparative Flavivirus-Host Protein Interaction Mapping Reveals Mechanisms of Dengue and Zika Virus Pathogenesis[J].. Cell. 2018

Identification of Therapeutic Targets in Rhabdomyosarcoma through Integrated Genomic, Epigenomic, and Proteomic Analyses

基因組、表觀基因組及蛋白質(zhì)組聯(lián)合分析揭示橫紋肌肉瘤治療靶點(diǎn)

研究對(duì)象：橫紋肌肉瘤（RMS）

發(fā)表期刊：Cancer Cell

影響因子：22.844

發(fā)表單位：圣裘德兒童研究醫(yī)院-華盛頓大學(xué)（兒科癌癥基因組項(xiàng)目）

發(fā)表時(shí)間：2018年9月

橫紋肌肉瘤（RMS）是一種常見(jiàn)的兒童腫瘤，其一旦發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移總生存率很低，且在過(guò)去的15年中并沒(méi)有明顯改善，因此開(kāi)發(fā) RMS 的新型治療方法具有重要意義?；蚪M和表觀基因組層面的變化會(huì)在腫瘤蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組水平上得以放大，因此，本研究聯(lián)合基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、定量蛋白質(zhì)組以及磷酸化蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)以全面闡述 RMS 的細(xì)胞起源，并基于蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)將 RMS 分成 IPC1-4 四種亞型，結(jié)合大量細(xì)胞藥效試驗(yàn)、小鼠臨床前實(shí)驗(yàn)篩選RMS的藥物作用靶點(diǎn)。

圖5. 研究概述

參考文獻(xiàn)：Elizabeth S , Justina M E , Hong W , et al. Identification of Therapeutic Targets in Rhabdomyosarcoma through Integrated Genomic, Epigenomic, and Proteomic Analyses[J]. Cancer Cell.

Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling

磷酸化蛋白質(zhì)組整合分析揭示異常 ERBB4-SRC 可作為 G4 型髓母細(xì)胞瘤的標(biāo)志信號(hào)

研究對(duì)象：髓母細(xì)胞瘤（MB）

發(fā)表期刊：Cancer Cell

影響因子：24.755

發(fā)表單位：法國(guó) PSL 大學(xué)居里研究所 & 巴黎-薩克雷大學(xué)

發(fā)表時(shí)間：2018年9月

髓母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的腦腫瘤之一，存活率很高，但目前的治療方法可能會(huì)留下持久的副作用，包括語(yǔ)言、認(rèn)知和行為方面的問(wèn)題，以及繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。確定驅(qū)動(dòng)髓母細(xì)胞瘤的形成途徑可以指導(dǎo)低毒性和更有效的靶向治療的方法。

根據(jù)不同的生物、臨床病理以及預(yù)后特征，髓母細(xì)胞瘤主要分為4種主要的亞型：WNT 型、SHH 型、Group 3（G3）和 Group 4（G4）。其中，G3、G4 型占成MB病例的65%～70%，且無(wú)靶向療法。

本研究針對(duì)MB原發(fā)瘤進(jìn)行包括 DNA 甲基化、拷貝數(shù)分析、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組的多組學(xué)研究，揭示了 G3 和 G4 型 MB 中不同的翻譯后修飾調(diào)控著截然不同的致癌信號(hào)及激酶活性。尤其是，蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組在 G4 型 MB 中發(fā)現(xiàn)了異常的 ERBB4-SRC 信號(hào)。活性 SRC 高表達(dá)加以失活的 p53 會(huì)引發(fā)與 G4 型 MB 類(lèi)似的小鼠腫瘤?？傊狙芯空系鞍踪|(zhì)基因組學(xué)揭示了大多數(shù) MB 亞型的致癌信號(hào)通路以及潛在的治療靶點(diǎn)。

圖6. 研究概述

參考文獻(xiàn)：Forget A, Martignetti L, Puget S，et al., Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling[J]. Cancer Cell. 2018 .

Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups

蛋白質(zhì)組學(xué)、翻譯后修飾和整合分析揭示了髓母細(xì)胞瘤亞群內(nèi)的分子異質(zhì)性

研究對(duì)象：髓母細(xì)胞瘤

發(fā)表期刊：Cancer Cell

影響因子：22.844

發(fā)表單位：波士頓兒童醫(yī)院，麻省理工大學(xué)等

發(fā)表時(shí)間：2018年9月

這是一篇與上一文章（06）“背靠背”的研究，研究對(duì)象同為髓母細(xì)胞瘤（Medulloblastoma，MB）。之前的研究表明，在分子水平上，髓母細(xì)胞瘤具有明顯的異質(zhì)性，至少包括四個(gè)主要亞組，WNT，SHH，group 3 和 group 4。其中g(shù)roup 3 和 group 4 占總數(shù)的一半以上，卻是目前了解最少的類(lèi)型。本研究通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)和翻譯后修飾組學(xué)手段，分析了髓母細(xì)胞瘤不同亞型的分子異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn) group 3 髓母細(xì)胞瘤的 MYC 翻譯后修飾對(duì)患者預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，為未來(lái)的治療提供新的靶點(diǎn)。

圖7. MYC 蛋白在 G3a 髓母細(xì)胞瘤中的翻譯后修飾與 MYC 下游活性及患者預(yù)后密切相關(guān)

參考文獻(xiàn)：Archer T C , Tobias E , Filip M , et al. Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups[J]. Cancer Cell, 2018, 34(3):396-410.e8.

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