芬蘭的一項(xiàng)研究顯示，女性空服人員患上乳腺癌的幾率較高，每10萬人有81.2名，相較之下普羅大眾則是每10萬名中有57.4名。研究者還發(fā)現(xiàn)，節(jié)律失?？赡芘c前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌和肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及不良預(yù)后有關(guān)。

“倒班引起的節(jié)律失調(diào)”可致癌？

元旦之后是新春，在這個(gè)合家變肥的季節(jié)里，許多人的生活常態(tài)是換班休假，跨時(shí)區(qū)回鄉(xiāng)，熬更刷手機(jī)，守夜吃喝，難免會(huì)讓生物鐘顛三倒四。雖然短期內(nèi)可能危害不大，但長(zhǎng)期生活不規(guī)律卻與多種疾病有關(guān)，包括心血管疾病、糖尿病以及癌癥等，都能跟節(jié)律失調(diào)掛上勾。

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將“倒班引起的節(jié)律失調(diào)”劃歸為2A級(jí)致癌因素，這類因素在人體中的致癌性證據(jù)有限，但從動(dòng)物試驗(yàn)獲得的致癌性證據(jù)充分，不可掉以輕心。節(jié)律失調(diào)這一生活方式，致癌性竟然與農(nóng)藥DDT和神經(jīng)毒素丙烯酰胺相當(dāng)！

生物節(jié)律是生物內(nèi)建的周期調(diào)控機(jī)制，將生理功能與可預(yù)見的環(huán)境變化相匹配，達(dá)到優(yōu)化資源和保障安全的目的。人們天黑想睡覺，天亮醒來想吃早點(diǎn)，白天里體溫、反應(yīng)速度、身體協(xié)調(diào)性和警覺性都較高，到了夜晚則體溫下降，血壓上升，褪黑素分泌，這種以日為單位循環(huán)的生理活動(dòng)就是生物節(jié)律，也稱“生物鐘”。英文的“節(jié)律（circadian）”一詞就源自拉丁文的“大約（circa）”和“一日（dian）”。

公元前四世紀(jì)，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羅望子樹的樹葉會(huì)出現(xiàn)節(jié)律變化。1729年，法國(guó)科學(xué)家Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 首次記載了含羞草葉的晝夜節(jié)律周期，它們白天向太陽展開，晚上閉合，即使將含羞草移到無光照的屋中，葉片也會(huì)按時(shí)開合。更多研究顯示，節(jié)律廣泛存在于各類生物中，不光動(dòng)植物，甚至連微生物和細(xì)胞都展現(xiàn)出節(jié)律現(xiàn)象。1977年，相關(guān)機(jī)構(gòu)將生物節(jié)律定義為“周期是24小時(shí)正負(fù)4小時(shí)的生理變化或節(jié)奏，該節(jié)奏可以與當(dāng)?shù)丨h(huán)境同步，也可以不受外界影響，但能保持約24小時(shí)的穩(wěn)定周期?！?/p>

科學(xué)家認(rèn)為，節(jié)律可能是生物配合地球自轉(zhuǎn)周期的演化結(jié)果。在遠(yuǎn)古生命初誕之際，生態(tài)食物鏈的基底是依靠光合作用來獲得能量的微小生物，所以它們需要在日照時(shí)開啟生長(zhǎng)繁殖的生理功能，日落后關(guān)閉不需要的功能來節(jié)約能量。烏飛兔走有定時(shí)，那些節(jié)律跟地球自轉(zhuǎn)同步的生物能更好地配合環(huán)境，在日出前就做好準(zhǔn)備來最大程度地利用陽光，日出后保存能源以備不時(shí)之需，因此比那些沒有節(jié)律或者節(jié)律周期很詭異的生物更有演化優(yōu)勢(shì)。處于食物鏈上層的動(dòng)物雖然能量來源不直接受晝夜光照周期的限制，但夜晚即黑且涼，為了安全和省能，許多生物會(huì)選擇在夜晚歇息，白天找食。億萬年演化下來，節(jié)律也成為地球現(xiàn)存生物中的普遍特征，讓大大小小的碳基生物們?nèi)粘龆?，日落而息?/p>

誰是探制我們生物鐘的“上帝之手”？

為什么生物在沒有外來刺激的情況下也能維持節(jié)律周期？?jī)?nèi)事問基因，節(jié)律也不例外，科學(xué)家已經(jīng)對(duì)節(jié)律的分子機(jī)制有了一定了解。

1971，加州理工大學(xué)的遺傳學(xué)家Seymore Benzer博士和Ron Konopka博士在果蠅中發(fā)現(xiàn)了節(jié)律和基因的關(guān)系。果蠅有24小時(shí)的節(jié)律周期，即使處于黑暗環(huán)境中也能維持。研究者在果蠅中誘發(fā)了基因變異，發(fā)現(xiàn)有些果蠅出現(xiàn)節(jié)律紊亂。他們分析了這些果蠅的基因組后找到一個(gè)基因，它的變異能影響生物晝夜節(jié)律，研究者將其命名為per (意為“period”, 周期)。后來，研究者又在包括人類在內(nèi)的多種生物中找到了這類節(jié)律基因。

Konopka博士繼續(xù)鉆研，在1984年，他和Jeffrey C. Hall博士以及Michael Rosbash博士帶領(lǐng)的研究組又有了重要發(fā)現(xiàn)：per這個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)PER在細(xì)胞核內(nèi)的濃度呈24小時(shí)的周期性起伏，白天降低，夜晚升高。原來，PER蛋白對(duì)per基因有負(fù)向調(diào)控效果，也即是說，per基因越活躍，制造的PER蛋白越多，剎車信號(hào)就越強(qiáng)烈，導(dǎo)致其活躍性降低，減少蛋白合成，這樣又等于逐步放開剎車，讓per基因開始再次活躍，周而復(fù)始。這種負(fù)反饋調(diào)控是節(jié)律基因的核心機(jī)制之一。

另一名遺傳學(xué)家Michael W. Young博士的研究組發(fā)現(xiàn)，上述負(fù)反饋?zhàn)饔眠€需要另一種節(jié)律基因Timeless的幫助。該基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)TIM能與PER蛋白結(jié)合，協(xié)助其進(jìn)入細(xì)胞核來阻止per基因的表達(dá)。而TIM蛋白在光照刺激下會(huì)大量降解失活。于是乎，TIM蛋白濃度在白天較低，PER缺乏幫助，無法阻止per基因轉(zhuǎn)錄，造成PER蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累，高濃度的節(jié)律基因蛋白讓生物逐漸產(chǎn)生睡意。到了夜晚，TIM蛋白濃度升高，協(xié)助PER蛋白進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)per基因，讓PER蛋白的濃度下降，睡意漸消，到早晨清醒，晨光將周期推入下一輪循環(huán)。這種精細(xì)的調(diào)控機(jī)制，讓蛋白質(zhì)表達(dá)出現(xiàn)周期性振蕩，與之相關(guān)的生理功能也展現(xiàn)出節(jié)律性。

為了表彰他們所做出的貢獻(xiàn)，評(píng)選委員會(huì)將2017年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予給Hall、Rosbash和Young這三位科學(xué)家，嘉獎(jiǎng)他們發(fā)現(xiàn)了控制生物節(jié)律的分子機(jī)制。

睡眠周期混亂：空姐護(hù)士患乳腺癌幾率高

迄今為止，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有15個(gè)基因與節(jié)律調(diào)節(jié)有關(guān)，它們精雕細(xì)琢，將節(jié)律周期控制在24小時(shí)左右。這些基因的功能包括讓環(huán)境光照重置生物鐘，控制糖代謝以及脂肪代謝周期等。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，破壞某些節(jié)律基因的功能，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物進(jìn)食周期失調(diào)，對(duì)胰島素特別敏感，體重降低，而且倒起時(shí)差特別快，只需要一兩天而不是一周，因此有潛力作為調(diào)節(jié)節(jié)律的靶點(diǎn)（以及非法基因編輯減肥的方案），但破壞另一些節(jié)律基因，卻可能令動(dòng)物暴食和肥胖，并影響其血糖代謝和脂肪利用效率，甚至患上糖尿?。ǚ欠p肥需謹(jǐn)慎）。

腦、心臟和肝臟的活動(dòng)、激素制造、細(xì)胞再生和其他生理功能都與節(jié)律周期相關(guān)，如果器官之間的生物鐘不同步，可能會(huì)產(chǎn)生健康問題。以肝臟為例，肝臟中的生物鐘控制著儲(chǔ)存和釋放能量的功能，它需要與大腦的進(jìn)食信號(hào)以及脂肪細(xì)胞的代謝控制同步。如果在非常規(guī)時(shí)間進(jìn)食，比如半夜去擼串，可能會(huì)讓身體貯存營(yíng)養(yǎng)的功能失調(diào)，長(zhǎng)期如此可能會(huì)導(dǎo)致肥胖和糖尿病。

比肥胖更可怕的是癌癥。研究者發(fā)現(xiàn)，節(jié)律失?？赡芘c前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌和肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及不良預(yù)后有關(guān)。

還是以肝臟為例。近日南加州大學(xué)的研究者在肝臟中找到了節(jié)律基因，這個(gè)名為HNF4A的蛋白不光能調(diào)控肝細(xì)胞的功能基因表達(dá)，還是節(jié)律的核心之一，在各組織節(jié)律同步中有重要作用。HNF4a能抑制驅(qū)動(dòng)晝夜節(jié)律的關(guān)鍵分子。它的表達(dá)水平具有時(shí)鐘振蕩性，會(huì)隨著入夜升高。如果糟糕的睡眠習(xí)慣讓人總是輾轉(zhuǎn)反側(cè)，該基因到了該加勁兒表達(dá)的時(shí)候卻水平不足，調(diào)控的蛋白也因此失調(diào)，就可能引發(fā)癌癥。研究顯示，肝癌的特征之一正是HNF4A蛋白的低水平表達(dá)。熬夜傷肝，似乎這么說也沒錯(cuò)……

也有較多研究顯示節(jié)律失調(diào)跟乳腺癌有關(guān)，數(shù)據(jù)主要來自于夜班較多的工人和空服人員。節(jié)律失調(diào)可能促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞增生，誘發(fā)乳腺發(fā)育，提高自發(fā)性乳腺癌生成的幾率。一項(xiàng)芬蘭的研究顯示，女性空服人員患上乳腺癌的幾率較高，每10萬人有81.2名，相較之下普羅大眾則是每10萬名中有57.4名。后續(xù)研究顯示，升高的患癌幾率與睡眠周期不穩(wěn)定，以及在夜間接受光照有著強(qiáng)相關(guān)。另一項(xiàng)美國(guó)的研究顯示，接受夜間光照最多的護(hù)士群體患乳腺癌的幾率比接受夜光最少群體的幾率高14%。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)律基因PER2失調(diào)會(huì)影響雌激素受體?(ER)的信號(hào)調(diào)控通路。在正常乳腺上皮細(xì)胞中，ER?和PER2基因的表達(dá)都呈節(jié)律振蕩，而ER?陽性的乳腺癌細(xì)胞中PER2的表達(dá)不再有節(jié)律振蕩。抑制PER2會(huì)讓ER?蛋白穩(wěn)定，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，而細(xì)胞失控生長(zhǎng)正是癌癥發(fā)生的前期步驟之一。過量表達(dá)PER2則能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，引發(fā)細(xì)胞凋亡。這些研究顯示，功能正常的節(jié)律基因可能有抑癌作用。

除了乳腺癌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更顯示，反復(fù)經(jīng)受時(shí)差煎熬的小鼠會(huì)出現(xiàn)節(jié)律基因失調(diào)，促進(jìn)格拉斯高骨肉瘤生長(zhǎng)，并有更高的幾率發(fā)展出淋巴瘤和肝細(xì)胞癌。研究者采用技術(shù)手段讓小鼠的相關(guān)節(jié)律基因失活，也驗(yàn)證了這個(gè)結(jié)果。

時(shí)間療法：尋求癌癥病人最佳給藥時(shí)間

值得一提的是，節(jié)律和疾病之間關(guān)系的許多結(jié)果是在動(dòng)物或者細(xì)胞系中獲得，或是流行病學(xué)的分析，距離直接的臨床應(yīng)用還有一段距離。不過，癌癥治療已經(jīng)將多條與節(jié)律基因及其調(diào)控對(duì)象相關(guān)的信號(hào)途徑作為靶點(diǎn)在研究。另外還有研究者試圖將其和臨床治療結(jié)合起來，試圖找到最適合給藥的時(shí)間：如果節(jié)律會(huì)影響細(xì)胞代謝水平，那么可否利用這一點(diǎn)來提高藥效呢？目前已發(fā)現(xiàn)一些淋巴瘤存在對(duì)藥物敏感的窗口期，在這期間給藥能顯著提升藥效。

時(shí)間療法（Chronotherapy）這個(gè)治療概念，就考慮到新陳代謝和功能酶具有節(jié)律性，給藥時(shí)需要尋找最佳時(shí)間，它也包括了給患者定時(shí)光照和補(bǔ)充褪黑素，以調(diào)整紊亂的節(jié)律，輔助治療季節(jié)性疾病。

如果想利用節(jié)律來提升治療效果，就要有恰當(dāng)?shù)姆椒▉頊y(cè)量生物鐘。在哺乳動(dòng)物中，可用于測(cè)量節(jié)律周期的標(biāo)志物包括褪黑素、核心體溫最低值、血液中皮質(zhì)醇水平等。目前，更有多家團(tuán)隊(duì)在開發(fā)便捷準(zhǔn)確且廉價(jià)的人體節(jié)律測(cè)量法，可以達(dá)到采血一兩次就測(cè)出生物鐘的程度。其中德國(guó)開發(fā)的檢測(cè)方法已經(jīng)非常接近臨床應(yīng)用，測(cè)量結(jié)果與使用褪黑素做標(biāo)志物的結(jié)果差異僅在半小時(shí)之內(nèi)。

但如何調(diào)整節(jié)律？正在成為科學(xué)界的一個(gè)新課題。正如我們的腸胃還是原始人的腸胃，我們的節(jié)律基因也還原始著。可是近百年來，電燈照亮了夜晚，外賣成就了賴床，凌晨四點(diǎn)的洛杉磯天光還慫恿著人去加班，那些曾幫助原始人繁衍至今的節(jié)律基因仍試圖維持24小時(shí)的睡眠--清醒，進(jìn)食--空腹周期，現(xiàn)代生活方式卻讓它難以為繼。

如果無法改變空中飛人或者倒班的生活，那么不妨盡量降低節(jié)律紊亂的負(fù)面影響。多項(xiàng)試驗(yàn)顯示，白天小睡不會(huì)影響節(jié)律，但能降低壓力，增加效率。

因?yàn)槌抗饽苤刂梦覀兊纳镧?，早上沐浴點(diǎn)陽光能對(duì)生物鐘平穩(wěn)運(yùn)行有好處?，F(xiàn)在有些宇航艙也設(shè)計(jì)成有明暗交替的周期，對(duì)緩解宇航員失眠大有裨益。

晚上則要避免光暴露，手機(jī)雖小，藍(lán)光不少，睡覺的點(diǎn)兒就別再一邊吃一邊看短視頻了。別人說睡什么睡起來嗨，我們不嗨。

老子說，動(dòng)善時(shí)，河上公注曰“動(dòng)不失天時(shí)”，以現(xiàn)代眼光來看，這句話也可作為順應(yīng)天時(shí)規(guī)律生活，維持節(jié)律正常的小提醒，讓我們的生物鐘走得持久穩(wěn)定。

（作者簡(jiǎn)介：分子生物學(xué)博士，中國(guó)科普作協(xié)會(huì)員）