《Nature 》（自然）為一份同行評審科學(xué)期刊，主要發(fā)表生命科學(xué)領(lǐng)域中的最新研究發(fā)現(xiàn)?！禢ature 》刊登過許多重大的生命科學(xué)研究進(jìn)展，與《Cell 》和《Science 》并列，是全世界最權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊之一。其2018年的影響因子為41.57，高于《Cell 》的31.4和《Science 》41.05，排名在頂級期刊前列，表明Nature所刊登的文章廣受關(guān)注和引用。上一期我們對Cell近期必讀的9篇廣泛關(guān)注的文章進(jìn)行了介紹。這一期，《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前沿》團(tuán)隊對近日刊發(fā)在Nature上并受到廣泛關(guān)注的8篇論文進(jìn)行簡單的介紹盤點(diǎn)，即NCS必讀系列第002期。

1. Nature: 科學(xué)家揭示嗅覺系統(tǒng)識別一萬億種氣味之謎

人鼻子能夠區(qū)分一萬億種不同的氣味---這一非凡的壯舉需要鼻子中的1000萬個專門的神經(jīng)元和400多個專用基因。但是，長期以來，科學(xué)家們并不清楚這些基因和神經(jīng)元如何精確地齊心協(xié)力來發(fā)現(xiàn)特定的氣味。這在很大程度上是因?yàn)槊總€神經(jīng)元內(nèi)部的基因活性---在這1000萬個神經(jīng)元中，每個神經(jīng)元僅選擇激活這數(shù)百個專用基因中的一個---似乎太簡單了而無法解釋鼻子必須解析的氣味數(shù)量。

如今，在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學(xué)的研究人員以小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)在每個專門的神經(jīng)元中，通過在三維空間中自我重新排列，基因組對這些專用基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生檢測我們所經(jīng)歷的氣味所需的生物多樣性。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“LHX2- and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor choice”。

論文通訊作者為哥倫比亞大學(xué)扎克曼心腦行為研究所首席研究員Stavros Lomvardas博士。論文第一作者為Lomvardas實(shí)驗(yàn)室的Kevin Monahan博士和Adan Horta博士。Lomvardas說，“通過這項新的研究，我們確定了一種基因組機(jī)制，通過該機(jī)制，有限數(shù)量的基因最終能夠協(xié)助區(qū)分看似幾乎無限數(shù)量的氣味?！?/span>

盡管這些研究結(jié)果僅與嗅覺有關(guān)，但是它們可能對涉及染色體間相互作用的其他生物學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生影響。Lomvardas說，“染色體之間的相互作用可能是基因組易位的罪魁禍?zhǔn)祝渲幸阎蚪M易位會導(dǎo)致癌癥。我們在嗅覺受體神經(jīng)元中看到的三維變化能夠塑造其他細(xì)胞的活動嗎？這是一個我們希望探討的開放性問題?！?/span>

2. Nature: 糖尿病里程碑突破——科學(xué)家首次培養(yǎng)出“完美”人體血管模型，破解糖尿病關(guān)鍵驅(qū)動因素！

我們知道，目前糖尿病正在影響全球約4.2億人口。糖尿病許多癥狀，其根源在于血管病變。由此導(dǎo)致的血液循環(huán)受阻、組織供氧缺乏，將引發(fā)如腎衰竭、心臟病發(fā)作、中風(fēng)、失明以及外周動脈疾病等一系列癥狀，嚴(yán)重時甚至可能還要截肢！

最新由奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所所長、加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學(xué)生命科學(xué)院院長、奧地利科學(xué)院院士、歐洲科學(xué)院院士Josef Penninger所率領(lǐng)的研究團(tuán)隊，世界首次成功在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中將干細(xì)胞培育成完美“血管類器官”！

這項突破性研究于2019年1月16日，以題名為“Human blood vessel organoids as a model of diabetic vasculopathy”發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊Nature上。研究開創(chuàng)出一種前所未有的血管模型：將干細(xì)胞培育成三維人體血管類器官。這種模型可以在實(shí)驗(yàn)室中巧奪天工的模擬人體血管的真實(shí)結(jié)構(gòu)和功能。這項研究的成果將極大地促進(jìn)血管類疾病，包括阿爾茨海默病、心血管疾病、傷口愈合問題、中風(fēng)、癌癥以及糖尿病等的研究。不僅如此，研究還確定了有望預(yù)防血管病變的關(guān)鍵途徑，為從根本上治療糖尿病提供了有益思路！最新這些發(fā)現(xiàn)不僅可以幫助科學(xué)家們找出血管類疾病的根本原因，還將切實(shí)幫助到抗糖尿病藥物的研發(fā)，以及新型藥物治療效果的檢測。

3. Nature: 科學(xué)家首次從頭設(shè)計合成抗癌蛋白藥物

IL-2在免疫學(xué)中十分重要：它是第一個被克隆的Ⅰ型細(xì)胞因子，也是第一個解出受體結(jié)構(gòu)的短鏈Ⅰ型細(xì)胞因子，還是第一個被發(fā)現(xiàn)通過特定的高親和力受體發(fā)揮作用的細(xì)胞因子。此外，IL-2還是第一種有效的癌癥免疫療法。在1984年11月，一位轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者開始接受大劑量IL-2治療，數(shù)月后，她全身的腫瘤都消失了。不過在這次試驗(yàn)中，IL-2也顯示出了很強(qiáng)的毒副作用，包括誘發(fā)廣泛的毛細(xì)血管滲漏綜合征，導(dǎo)致肺間質(zhì)浸潤，患者體重明顯增加等，這些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。為此，許多科學(xué)家試圖改造IL-2的結(jié)構(gòu)。要改造一個蛋白，通常的做法是讓天然的蛋白隨機(jī)突變，直到找到具有合適特性的突變蛋白，但成功率過低。

2019年1月10日，來自西雅圖華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家首次實(shí)現(xiàn)從頭設(shè)計合成一個蛋白抗癌藥物，一種細(xì)胞因子IL-2的類似物Neo-2/15。Neo-2/15與人類IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結(jié)合CD25的能力。在結(jié)腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強(qiáng)烈抑制腫瘤生長，甚至在一些小鼠中完全消滅了腫瘤，治療效果比天然的IL-2還要好。2019年1月9日，該項研究以題名為“De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15”發(fā)表在國際頂級期刊Nature雜志上。

4. Nature: 新抗原疫苗在Ib期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)中產(chǎn)生腫瘤內(nèi)T細(xì)胞應(yīng)答

2018年12月19日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院等科研人員在Nature上發(fā)表了題為“Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phaseIb glioblastoma trial”的文章，發(fā)現(xiàn)新抗原疫苗在Ib期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)中產(chǎn)生腫瘤內(nèi)T細(xì)胞應(yīng)答。

新抗原來源于腫瘤特異性蛋白編碼突變，不受中樞耐受的影響，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，并可作為促進(jìn)腫瘤排斥的真正抗原發(fā)揮作用。在本研究中，科研人員展示了一種使用多表位、個性化新抗原疫苗的策略對于在通常具有相對較低的突變負(fù)荷和免疫“冷”腫瘤微環(huán)境的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腫瘤治療的可行性，該策略之前已經(jīng)高危黑色素瘤患者中進(jìn)行了測試。

在I/Ib期研究中，科研人員使用個性化的新抗原靶向疫苗對經(jīng)手術(shù)切除和常規(guī)放療后新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行免疫。未接受地塞米松——一種高效皮質(zhì)類固醇，常用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腦水腫——治療的患者產(chǎn)生了循環(huán)多功能新抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，并且記憶型免疫應(yīng)答和腫瘤浸潤T細(xì)胞數(shù)量均增加。

利用單細(xì)胞T細(xì)胞受體分析，科研人員證明了來自外周血的新抗原特異性T細(xì)胞可以遷移到顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。因此，新抗原靶向疫苗具有改變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫環(huán)境的開發(fā)潛力。

5. Nature: 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)線粒體復(fù)合物III對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能至關(guān)重要

2019年1月9日，來自美國伊利諾伊州芝加哥市西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)部的科學(xué)家在國際頂級期刊Nature刊發(fā)《線粒體復(fù)合物III對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能至關(guān)重要》（“Mitochondrial complex III is essential for suppressive function ofregulatory T cells”）的論文，該研究論文在小鼠動物模型中揭示線粒體呼吸鏈調(diào)控Treg細(xì)胞存活，穩(wěn)定性和T細(xì)胞抑制能力中的作用。論文第一作者，Samuel E. Weinberg博士表示，這個發(fā)現(xiàn)將有助于確定Treg細(xì)胞內(nèi)不同呼吸鏈復(fù)合物的條件性丟失是否導(dǎo)致人類不同疾病的病理。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg cells, Treg cells)是CD4+ T細(xì)胞的一個獨(dú)特亞群，是維持免疫自我耐受和穩(wěn)態(tài)所必需的。最近的研究表明Treg細(xì)胞表現(xiàn)出一種獨(dú)特的代謝譜，其特征是相對于其他其他CD4+效應(yīng)子集合，線粒體代謝增加。此外，Treg細(xì)胞系轉(zhuǎn)錄因子Foxp3已被證明可促進(jìn)呼吸; 然而，Treg細(xì)胞的T細(xì)胞抑制能力、穩(wěn)定性和存活是否需要線粒體呼吸鏈，目前尚不清楚。

該研究在此報道，Treg細(xì)胞特異性消融小鼠線粒體呼吸鏈復(fù)合物III導(dǎo)致小鼠早期發(fā)生致命炎癥疾病，而不影響Treg細(xì)胞數(shù)量。在Treg細(xì)胞中缺乏線粒體復(fù)合物III的小鼠，在不改變Treg細(xì)胞增殖和存活的情況下，表現(xiàn)出T細(xì)胞抑制能力的喪失。復(fù)合物III缺失的Treg細(xì)胞表達(dá)Treg功能相關(guān)基因減少，而Foxp3表達(dá)穩(wěn)定。Treg細(xì)胞中復(fù)合物III的缺失增加了DNA甲基化以及代謝產(chǎn)物2-羥戊二酸鹽(2-HG)和琥珀酸鹽(琥珀酸鹽)的水平，這些代謝產(chǎn)物抑制了DNA去甲基化酶7對易位(TET)家族10 - 11基因的去甲基化。

因此，Treg細(xì)胞需要線粒體復(fù)合體III來維持免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和抑制功能。該論文第一作者Samuel E. Weinberg博士最后最后說到，這些結(jié)果表明抑制呼吸鏈的不同復(fù)合物會導(dǎo)致代謝物濃度的不同變化，從而導(dǎo)致基因表達(dá)的不同變化。這將有助于確定Treg細(xì)胞內(nèi)不同呼吸鏈復(fù)合物的條件性丟失是否導(dǎo)致人類不同疾病的病理。

6. Nature: 組織常駐記憶性CD8+T細(xì)胞促進(jìn)皮膚黑色素瘤免疫平衡

免疫系統(tǒng)可以通過清除腫瘤細(xì)胞或阻止腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散來抑制腫瘤的發(fā)展。臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明，后一種控制模式——即“癌癥免疫平衡”——可以長期維持，甚至可能維持長達(dá)幾十年。盡管癌癥通常起源于上皮細(xì)胞層，但是維持癌癥免疫平衡的免疫反應(yīng)的實(shí)質(zhì)和時空動力學(xué)尚不清楚。

2018年12月31日，來自澳大利亞墨爾本大學(xué)、西澳大學(xué)等在Nature發(fā)表題為“Tissue-resident memory CD8+T cells promote melanoma–immuneequilibrium in skin”的文章。該研究發(fā)現(xiàn)組織常駐記憶性CD8+T細(xì)胞促進(jìn)皮膚黑色素瘤免疫平衡，有望為未來抗癌免疫療法的開發(fā)提供新的靶點(diǎn)。

在該研究中，科研人員在黑色素瘤移植小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，組織常駐記憶性CD8+T細(xì)胞（TRM細(xì)胞）促進(jìn)持久的黑色素瘤免疫平衡僅局限于皮膚的表皮層。約40%移植黑色素瘤細(xì)胞的小鼠在皮外接種后很長時間內(nèi)沒有肉眼可見的皮膚損傷。腫瘤特異性表皮CD69+CD103+TRM細(xì)胞的產(chǎn)生與這種自發(fā)性疾病調(diào)控有關(guān)。

相比之下，缺乏TRM細(xì)胞的小鼠更容易發(fā)生腫瘤。盡管小鼠在整體上并未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但在接種很長時間后，其皮膚表皮層常常會含有黑色素瘤細(xì)胞。小鼠活體成像顯示這些細(xì)胞受到TRM細(xì)胞的動態(tài)監(jiān)視。與黑色素瘤中免疫監(jiān)視的作用一致，在黑色素瘤接種前產(chǎn)生的腫瘤特異性TRM細(xì)胞能夠獨(dú)立于循環(huán)T細(xì)胞明顯抑制腫瘤的發(fā)展。

最后，TRM細(xì)胞的耗竭導(dǎo)致約20%患有隱性黑色素瘤的小鼠長出腫瘤，說明TRM細(xì)胞能積極地抑制癌癥的發(fā)展。該研究證明TRM細(xì)胞通過維持“癌癥免疫平衡”，在皮膚亞臨床黑色素瘤的免疫監(jiān)視中起重要作用。

7. Nature: 個性化疫苗可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的反應(yīng)

2018年12月19日，德國癌癥研究中心等科研人員在Nature上發(fā)表了題為“Actively personalized vaccination trial for newly diagnosedglioblastoma”的文章，通過臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)個性化疫苗可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的反應(yīng)。

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)的應(yīng)用是最近腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，但是目前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者并不能從中受益。普遍認(rèn)為高突變負(fù)荷和對新表位的免疫反應(yīng)是使用檢查點(diǎn)抑制劑治療成功的必要條件。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤有限，并且這些腫瘤僅含有30-50個非同義突變。對腫瘤中全部抗原即非突變抗原和突變產(chǎn)生的新抗原的開發(fā)可能為低突變負(fù)荷腫瘤提供更有效的免疫治療方法。

在膠質(zhì)瘤主動個性化疫苗聯(lián)盟（Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium, GAPVAC）的I期試驗(yàn)GAPVAC-101中，科研人員將兩種腫瘤抗原的高度個性化的疫苗整合到標(biāo)準(zhǔn)治療中，以最大化利用新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者有限的靶空間。15例人白細(xì)胞抗原（HLA）陽性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者（A*02:01或HLA-A*24:02）接受了一種來自預(yù)制的非突變抗原文庫的疫苗APVAC1的治療，隨后接受了優(yōu)先靶向新表位的APVAC2疫苗的治療。

個體化治療的基礎(chǔ)是個體腫瘤的轉(zhuǎn)錄組和免疫肽組的突變和分析。GAPVAC療法是可行的，并且具有poly-ICLC(polyriboinosinic-polyribocytidylicacid-poly-L-lysine carboxymethylcellulose)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor, GM-CSF)作為佐劑的疫苗顯示出良好的安全性和較強(qiáng)的免疫原性。非突變的APVAC1抗原引發(fā)中樞記憶CD8+ T細(xì)胞的持續(xù)反應(yīng)。APVAC2主要誘導(dǎo)T helper 1型CD4+ T細(xì)胞對預(yù)測的新表位的免疫反應(yīng)。該項研究有望為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供新的研究策略。

8. Nature: 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌癥驅(qū)動突變因素對食管上皮細(xì)胞年齡相關(guān)重塑的影響

老年正常組織的克隆擴(kuò)增與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。然而，人們對擴(kuò)增時間和危險因素的影響知之甚少。2019年1月2日，日本京都大學(xué)科研人員在Nature上發(fā)表了題為“Age-related remodeling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers”的文章，發(fā)現(xiàn)癌癥驅(qū)動突變因素對食管上皮細(xì)胞年齡相關(guān)重塑的影響，有望揭示年齡、飲酒和吸煙等危險因素促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的機(jī)制。

在本研究中，科研人員對682個微量食道樣本進(jìn)行了集中序列分析，發(fā)現(xiàn)在生理上正常的食道上皮中，攜帶癌癥驅(qū)動基因（主要是NOTCH1）突變的細(xì)胞在不斷進(jìn)行年齡相關(guān)的克隆擴(kuò)增，即細(xì)胞數(shù)量隨機(jī)體年齡的增長而增加，而飲酒和吸煙則大大加速了這一擴(kuò)增過程。癌癥驅(qū)動突變細(xì)胞克隆在幼兒時期出現(xiàn)，隨著年齡的增長，其數(shù)量和體積不斷增加，并最終取代老年人幾乎全部的食道上皮。癌癥驅(qū)動突變細(xì)胞克隆對食管上皮的重塑可能會影響癌癥的發(fā)展，這是正常老化的必然結(jié)果，同時受到生活方式的影響。

上期回顧 | 2019：近期必看的9篇受到廣泛關(guān)注的Cell論文

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