腹腔感染合并甲狀腺功能低下十分常見，多表現(xiàn)為T3水平下降、伴有或不伴有T4水平的下降，促甲狀腺激素（TSH）的水平并不升高，這種特殊類型的甲狀腺功能低下被稱為'低T3綜合征'或'甲狀腺病態(tài)綜合征'，近年來多稱之為'非甲狀腺病態(tài)綜合征'。其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，考慮與下丘腦-垂體-甲狀腺軸異常、外周甲狀腺激素代謝障礙、甲狀腺激素結(jié)合蛋白的改變、三碘甲狀腺原氨酸受體的調(diào)節(jié)作用、細(xì)胞因子的作用以及微量元素硒的缺乏有關(guān)。 腹腔感染合并甲狀腺功能低下需與原發(fā)性甲狀腺功能減低相鑒別，其可能是患者精神抑郁、合成代謝不足和組織愈合不良的原因之一，故對(duì)嚴(yán)重或長(zhǎng)時(shí)間腹腔感染的患者應(yīng)積極監(jiān)測(cè)T3、T4水平的變化。腹腔感染合并甲狀腺功能低下是否需要治療尚存在爭(zhēng)議，T3替代治療可能會(huì)改善預(yù)后，在低T3綜合征表現(xiàn)為一種疾病介導(dǎo)的甲狀腺功能減退時(shí)，我們建議使用左甲狀腺素（L-T4）或碘塞羅寧（L-T3）治療，以期改善危重患者的預(yù)后。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用能改善甲狀腺功能低下的狀態(tài)，對(duì)合并腹腔感染的腸外瘺患者有積極的治療作用。 腹腔感染是指腹腔內(nèi)的細(xì)菌或真菌感染。狹義的腹腔感染特指腹膜炎和腹腔膿腫，而廣義的腹腔感染則包括所有的腹部感染性外科疾病。本文所講的腹腔感染指的是廣義的腹腔感染。當(dāng)腹腔感染發(fā)生時(shí)，細(xì)菌及毒素會(huì)對(duì)腹膜、胃腸道產(chǎn)生刺激，對(duì)水、電解質(zhì)及內(nèi)分泌系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生影響。一般認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈剌激時(shí)，會(huì)出現(xiàn)以交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺分泌增多和下丘腦、垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，而下丘腦-垂體-甲狀腺軸的變化卻很少有人關(guān)注。 事實(shí)上腹腔感染的患者常合并甲狀腺功能的改變，多表現(xiàn)為T3水平下降、伴有或不伴有T4水平的下降，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的水平并不升高，而他們?cè)静]有甲狀腺疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。這種疾病或應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的典型的甲狀腺功能改變?cè)谖墨I(xiàn)中被稱之為'低T3綜合征（low T3 syndrome）'或'甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroidal sick syndrome，ESS）'，近年來多稱之為'非甲狀腺病態(tài)綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）'。 國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道，腹腔感染患者NTIS的發(fā)生率高達(dá)82.5%，腹腔感染危重癥患者合并NTIS時(shí)，預(yù)示患者有較差的疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，但NTIS并不是引起機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)及病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1963年，Oppenheimer等首次報(bào)道了這種在嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的甲狀腺功能低下的改變。1975年，紐約愛因斯坦大學(xué)醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌研究室的Bermudez等發(fā)現(xiàn)，在34例無甲狀腺疾病的住院患者中有24例（70.6%）血清T3水平下降，符合前面所講的低T3綜合征的典型表現(xiàn)。因其不符合機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，以交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺分泌增多和下丘腦、垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，而受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的普遍關(guān)注。 2012年，Dietrich等提出了thyroid allostasis in critical illness，tumors，uremia，and starvation （TACITUS）這一更中性的名稱。Chatzitomaris等認(rèn)為，這個(gè)新的術(shù)語TACITUS應(yīng)包括幾種非病理情況下促甲狀腺激素和甲狀腺激素的調(diào)節(jié)狀態(tài)，指出下丘腦-垂體-甲狀腺反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)是一種動(dòng)態(tài)的、適應(yīng)性的系統(tǒng)，包括兩種穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)模式即在疾病和能量缺乏時(shí)，表現(xiàn)為Ⅰ型穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)模式，應(yīng)激反應(yīng)可改變其調(diào)定點(diǎn)和外周傳遞參數(shù)；而在社會(huì)心理壓力、懷孕、代謝綜合征和適應(yīng)寒冷時(shí)表現(xiàn)為Ⅱ型調(diào)節(jié)模式，表現(xiàn)與之幾乎相反。目前，關(guān)于腹腔感染合并甲狀腺功能低下的報(bào)道較少，尤其是缺乏大宗病例報(bào)道，臨床醫(yī)生對(duì)此問題關(guān)注不多。任建安教授認(rèn)為，腹腔感染合并甲狀腺功能低下可能是患者精神抑郁、合成代謝不足和組織愈合不良的原因之一，故對(duì)嚴(yán)重或長(zhǎng)時(shí)間腹腔感染的患者應(yīng)積極監(jiān)測(cè)T3、T4水平的變化。 一、胰腺癌的診斷 腹腔感染患者合并甲狀腺功能低下的原因尚不十分明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)。 1．下丘腦-垂體-甲狀腺軸異常： 正常情況下，T3、T4水平的下降會(huì)引起促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）和TSH的水平升高，而低T3綜合征時(shí)盡管T3、T4水平已經(jīng)降得很低，但TSH并不會(huì)升高，有時(shí)還會(huì)有明顯下降，主要是由于疾病狀態(tài)下垂體對(duì)外周血T3、T4的反應(yīng)能力下降所致。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在膿毒癥和創(chuàng)傷時(shí)，腦室膜細(xì)胞的作用不容忽視。T3對(duì)室旁核TRH的合成具有重要的反饋抑制作用，位于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部的腦室膜細(xì)胞是局部負(fù)反饋調(diào)節(jié)室旁核TRH神經(jīng)元的重要T3來源，而在膿毒癥和創(chuàng)傷時(shí)，腦室膜細(xì)胞的2型脫碘酶（type 2 deiodinase，D2）是增加的，D2可以催化T4生成T3，腦室膜細(xì)胞可以從門脈的毛細(xì)血管、弓狀核的血管血中或第三腦室的腦脊液中攝取T4，生成T3后釋放到血液或腦脊液中，下丘腦正中隆起軸索末端的TRH神經(jīng)元可通過彌散作用從腦脊液中攝取T3；另外，T3釋放到弓狀核，可影響弓狀核神經(jīng)元的活動(dòng)投射作用于室旁核。此外，一些藥物，如糖皮質(zhì)激素、多巴胺等也可抑制TSH，是甲狀腺功能低下發(fā)生的可能機(jī)制。 2．外周甲狀腺激素代謝障礙： 在正常人群中，20%的T3由甲狀腺分泌，80%的T3由T4在外周組織中經(jīng)脫碘作用而生成。在各種危重疾病中，處于應(yīng)激狀態(tài)的機(jī)體組織分泌大量的兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇等，使1型脫碘酶（type 1 deiodinase，D1）和D2的活性受抑或含量下降，從而導(dǎo)致外周組織中T4轉(zhuǎn)化為T3減少，致使血清T3濃度下降。T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，T4轉(zhuǎn)換為血清反T3增加，同時(shí)D1、D2活性受抑制或含量下降使血清反T3代謝分解亦減少，故而血清反T3濃度升高。雖然T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3受到抑制，但其余途徑的代償可使T4濃度保持正?；蛏韵陆?。 3．甲狀腺激素結(jié)合蛋白的改變： T3和T4釋放入血后，以兩種形式在血液中運(yùn)輸，即與血液中蛋白質(zhì)結(jié)合和呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉(zhuǎn)變，保持動(dòng)態(tài)平衡，以滿足機(jī)體需要。有研究認(rèn)為，潛在的甲狀腺激素結(jié)合功能紊亂，可能在甲狀腺功能低下的發(fā)病機(jī)制中起到了一定的作用。 4．細(xì)胞因子的作用： 相關(guān)研究表明，炎癥細(xì)胞因子可在下丘腦、垂體或其他組織水平影響TSH，TRH、T3和甲狀腺結(jié)合球蛋白的合成，同時(shí)降低D1活性和細(xì)胞核T3受體的結(jié)合能力，從而使甲狀腺功能發(fā)生與NTIS相似的變化。如IL-1通過氧化應(yīng)激降低D1、D2活性，導(dǎo)致T3生產(chǎn)減少及血清反T3清除降低；另外，IL-6還可通過JAK/STAT通路誘導(dǎo)D3活性，使甲狀腺激素滅活。但這種甲狀腺功能的改變是屬于細(xì)胞因子引起的全身反應(yīng)，抑或是由細(xì)胞因子直接引起，尚難以確定。 5．微量元素硒缺乏： 人體有兩種主要含硒的酶，即D1和谷肌甘膚過氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）。硒缺乏能夠降低甲狀腺中的GPx活性，因而損傷了甲狀腺細(xì)胞抵抗自由基氧化損傷的防御能力，而在碘被活化成T4過程中又需要自由基介導(dǎo)；此外，硒缺乏降低了甲狀腺中的D1活性，從而減少了T4的代謝活化進(jìn)而降低了T3產(chǎn)量。膿毒癥患者常有血漿硒的水平低下，會(huì)影響含硒蛋白的表達(dá)，可能是低T3狀態(tài)的一種發(fā)生機(jī)制。 二、甲狀腺功能低下的臨床表現(xiàn) 在腹腔感染患者中，低T3綜合征較常見。低T3綜合征的特點(diǎn)是血清T3水平降低，而甲狀腺本身功能正常。在甲狀腺激素中，血清T3主要參與機(jī)體的分解代謝，所以血清T3水平的降低，對(duì)于保護(hù)機(jī)體減少消耗是非常重要的。動(dòng)態(tài)檢測(cè)表明，血清T3、T4水平可隨原發(fā)病的惡化而更趨向低下，隨其緩解而回升。在慢性心力衰竭患者，游離T3下降常是病情嚴(yán)重的標(biāo)志之一。除了血清T3下降外，危重患者會(huì)發(fā)生血清T4低下，稱為低T4綜合征。 這種情況的發(fā)生與疾病嚴(yán)重程度和疾病種類有關(guān)，嚴(yán)重感染、心臟疾病、惡性腫瘤、燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒血癥和休克均會(huì)發(fā)生低T4綜合征，其發(fā)生有的需要數(shù)日至數(shù)周，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒血癥、感染休克的患者，最快的在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。在重癥監(jiān)護(hù)病房的患者，低T4的程度反映了患者的預(yù)后，T4低下程度和疾病的預(yù)后有關(guān)，和病死率成反比。對(duì)這種患者給予口服外源性T4治療，不僅不能糾正臨床癥狀，還往往對(duì)疾病的預(yù)后不利。 三、甲狀腺功能低下的診斷 臨床上要注意鑒別NTIS和存在甲狀腺疾病的患者，正確的處理取決于準(zhǔn)確的診斷。診斷的困難在于確定患者是有甲狀腺功能減退癥（甲減）還是屬NTIS。判斷原發(fā)性甲減最敏感的指標(biāo)是TSH，通常是明顯增高；相反，NTIS則是TSH被抑制，當(dāng)TSH正?；蜉p度增高則要根據(jù)病情判斷。甲減患者如同時(shí)有急性和慢性疾病時(shí)也可出現(xiàn)低或正常低限的血清反T3。比較困難的是NTIS與中樞性甲減的鑒別診斷，檢測(cè)血清皮質(zhì)醇水平有助于明確診斷，NTIS患者為增高，而中樞性甲減的患者為降低或處于正常低限。 對(duì)于高T3、T4或高T4綜合征的診斷要除外甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢），尤其是T4型甲亢。對(duì)于低T3綜合征或低T3、T4綜合征要除外甲減，尤其是繼發(fā)性或第三性甲減（又稱下丘腦性甲減），必要時(shí)行TRH興奮試驗(yàn)，TSH延遲增高為下丘腦性甲減，TSH在增高的基值上進(jìn)一步增高為原發(fā)性甲減，而NTIS時(shí)往往是TSH被抑制不增高，可作鑒別。垂體性甲減患者行TRH興奮試驗(yàn)時(shí)，TSH也不增高，但其可有其它垂體功能不足的表現(xiàn)以作鑒別。 原發(fā)性甲減患者還存在其他試驗(yàn)異常，如膽固醇、乳酸脫氫酶、肌酸激酶等升高。診斷時(shí)，還應(yīng)盡量搜尋能夠表明先期存在甲狀腺疾病的體征，如甲狀腺腫、甲狀腺手術(shù)瘢痕、浸潤(rùn)性突眼或脛前黏液性水腫；而甲減時(shí)的心率過緩或甲亢時(shí)的心率過速和手、足細(xì)頻震顫都可以提供重要的線索，特別是無其他病因可以解釋這些征象時(shí)。一個(gè)疑診為NTIS的患者，如果TSH濃度高于20 mU/L，則要側(cè)重考慮診斷原發(fā)性甲減。 四、治療的爭(zhēng)議 在低T3綜合征的治療方面不同的學(xué)者有不同的觀點(diǎn)。通常認(rèn)為，低T3綜合征的治療只需要針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行治療，不需要進(jìn)行甲狀腺激素替代治療。原因是給予外源性甲狀腺激素治療，雖可以提高血清甲狀腺激素水平到正常范圍，但是并不能改善患者的預(yù)后，相反會(huì)提高機(jī)體代謝率，加重機(jī)體負(fù)氮平衡，增加蛋白質(zhì)消耗和心臟負(fù)荷，反而會(huì)使原發(fā)疾病惡化。但近年來，許多學(xué)者提出不同觀點(diǎn)，Dulchavsky和Bailey發(fā)現(xiàn)，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中存在T3受體，并證明在感染性休克所致大鼠低T3綜合征模型中，補(bǔ)充外源性T3可以促進(jìn)Ⅱ型上皮細(xì)胞表面活性物質(zhì)的合成，顯著地提高肺的順應(yīng)性。 Bennett-Guerrero等發(fā)現(xiàn)，大鼠低T3綜合征模型的心臟收縮及舒張功能下降，并證實(shí)這種現(xiàn)象的發(fā)生與肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三磷腺苷及肌球蛋白重鏈信使核糖核酸的下調(diào)有關(guān)，給予其外源性T3可以恢復(fù)上述兩物質(zhì)的活性，并能防止低T3綜合征狀態(tài)下心臟功能的減弱。冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)患者往往存在低T3綜合征，當(dāng)給予外源性T3時(shí)可以使其心輸出量增加，循環(huán)血管阻力下降，正性肌力藥需要量減少。近年有學(xué)者認(rèn)為，在常規(guī)心力衰竭的治療基礎(chǔ)上，給予短療程小劑量的甲狀腺激素，有利于糾正頑固性心力衰竭，縮短療程。 Hamilton等曾對(duì)進(jìn)行性充血性心力衰竭患者給予T3短期靜脈注射，總量115~217 μg/kg，發(fā)現(xiàn)患者無缺血和心律失常，無心率增快和基礎(chǔ)代謝率增加，但心輸出量明顯增加，外周血管阻力顯著下降，故其認(rèn)為，對(duì)低T3水平的高危心力衰竭患者，短期靜脈內(nèi)注射小劑量T3或小劑量口服T3替代治療，是非常有利的。 2011年一篇系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，膿毒癥和膿毒癥休克患者中低T3綜合征十分常見，且與預(yù)后不良有關(guān)。而腸外瘺患者合并低T3綜合征時(shí)，ICU住院天數(shù)、機(jī)械通氣率和病死率均明顯高于甲狀腺功能正常的患者。低T3綜合征與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，可預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。在低T3綜合征表現(xiàn)為一種疾病介導(dǎo)的甲狀腺功能減退觀點(diǎn)指導(dǎo)下，我們建議使用左甲狀腺素（L-T4）或碘塞羅寧（L-T3）治療，以期改善危重患者的預(yù)后。 其他針對(duì)低T3綜合征的治療還包括外源型生長(zhǎng)激素釋放肽（growth hormone-releasing peptide，GHRP）、TRH、促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、胰島素、腎上腺皮質(zhì)激素和瘦素（leptin）等。IL-6誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可以降低D1和D2的催化活性。有文獻(xiàn)表明，硒蛋白能改善關(guān)鍵的胞內(nèi)抗氧化功能，但不能證明補(bǔ)充硒對(duì)合并低T3綜合征的患者有益處。另外，提供具有細(xì)菌毒性的碘原子，可刺激D3活性而增加下調(diào)脫碘，這可能有助于抵抗細(xì)菌感染。還有一些研究表明，對(duì)潛在疾病的治療可以幫助解決NTIS。另有回顧性研究指出，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療的應(yīng)用對(duì)合并NTIS腸外瘺患者會(huì)有幫助。我們期待著更多的證據(jù)和更進(jìn)一步的研究。
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