腫瘤的發(fā)生進展過程中除了基因突變、表觀遺傳學變化和細胞信號通路發(fā)生改變，細胞的代謝過程也發(fā)生了重編程。而且正是腫瘤細胞中發(fā)生的癌基因突變及細胞信號 通路改變引起了細胞內(nèi)代謝的重編程，這些變化之間相互關(guān)聯(lián)、相互依賴，形成了一個復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。惡性腫瘤發(fā)生的一個重要標志就是細胞能量代謝調(diào)控網(wǎng)絡紊 亂。Warburg效應即是指線粒體不能進行正常氧化磷酸化而中斷了三羧酸循環(huán)，腫瘤細胞即使在有氧環(huán)境中仍然無法進行葡萄糖的有氧代謝，而只能以無氧糖 酵解為主的形式產(chǎn)生能量。

膽固醇是細胞內(nèi)重要的能量來源，細胞膜脂質(zhì)雙分子層的重要組成部分，同時也是新細胞膜的合成的必須成分，能夠促進細胞生長和增殖。多種腫瘤包括前列腺癌和乳 腺癌發(fā)生的早期均發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞脂質(zhì)代謝的激活，具有普遍性特征。乳腺癌、腦瘤、結(jié)腸癌等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)聚集。在前列腺癌進展的早期，就發(fā)現(xiàn)脂肪酸合成 酶（FAS）和乙酰輔酶A羧化酶（ACACA）上調(diào)催化內(nèi)源性的脂質(zhì)合成。

研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌進展為激素抵抗性前列腺癌（CRPC）時，細胞內(nèi)膽固醇代謝調(diào)節(jié)發(fā)生了變化，游離膽固醇增多，可能作為腫瘤內(nèi)部雄激素合成的原料。還有研究 發(fā)現(xiàn)促進膽固醇入胞及合成的酶均發(fā)生了變化。這些現(xiàn)象都提示，在前列腺癌的惡性進展中，腫瘤細胞內(nèi)的能量代謝及脂質(zhì)代謝過程發(fā)生了顯著變化，而且這些變化 促進了腫瘤的生長和惡性進展。本篇綜述主要針對前列腺癌及細胞內(nèi)膽固醇代謝變化展開，重點關(guān)注腫瘤進展及去勢抵抗性前列腺癌膽固醇的變化及調(diào)節(jié)膽固醇代謝 酶類的變化，以期在代謝層面上給予前列腺癌激素治療和預后分析一定的提示和幫助。

一、膽固醇代謝的途徑和關(guān)鍵酶

人體正常細胞的膽固醇通常來源于兩種形式：內(nèi)源性原位合成和外源性攝取。正常人體組織僅有肝臟和脂肪組織采用內(nèi)源性合成的方式產(chǎn)生膽固醇，其他組織器官主要依賴于外源性的食物攝取膽固醇。

內(nèi)源性合成膽固醇起始自一系列由羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶（HMGCR）、角鯊烯合成酶、角鯊烯單加氧酶、羊毛甾醇合成酶和法尼基二磷酸 合成酶（farnesyl-diphosphate synthase，F(xiàn)PPS）介導的乙酰輔酶A的酶促反應。FAS和ACACA可以催化乙酰輔酶A合成脂肪酸。游離膽固醇和脂肪酸由乙酰膽固醇轉(zhuǎn)移酶 （ACAT）催化產(chǎn)生的膽固醇酯儲存于細胞內(nèi)。膽固醇酯在前列腺癌細胞中的大量蓄積可以作為腫瘤細胞自身合成雄激素的儲備，缺乏雄激素環(huán)境時可由激素敏感 性水解酶（HSL）介導產(chǎn)生游離膽固醇，進而合成雄激素維持前列腺癌細胞的增殖。前列腺癌細胞中的膽固醇酯蓄積，同時也可能與腫瘤的無氧代謝產(chǎn)生大量合成 膽固醇的原料相關(guān)，進而大量合成了膽固醇并以膽固醇酯的形式儲存而不致細胞毒性。

外源性攝入膽固醇主要以低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）顆粒由相應的受體介導形式攝取。LDL由LDL受體（LDLr）介導入胞；HDL由 清道夫受體（scavengerreceptorclassb1，SR-B1）介導。SR-B1與膽固醇進出細胞均有關(guān)系，且在人體產(chǎn)類固醇細胞的主要信 號通路中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞具備產(chǎn)類膽固醇能力后，可以由乙酰輔酶A經(jīng)過一系列酶促反應內(nèi)源性合成，而外源性途徑主要通過SR-B1受體進 行膽固醇的攝取。膽固醇酯轉(zhuǎn)運出胞主要由ABCA1（ATP-binding cassette sub-family A），ABCG1（ATP-binding cassettesub-family G member1）蛋白介導。

細胞內(nèi)膽固醇含量過高會引起細胞毒性，因此細胞內(nèi)的膽固醇水平受到了精密的調(diào)控。通過上述的多種胞吞胞吐、合成降解等調(diào)控機制，使得前列腺癌細胞維持胞內(nèi)避 免蓄積有毒性的游離膽固醇，而是以無毒性作用的膽固醇酯形式儲存起來，可以作為能量代謝的原料和雄激素合成的前體。因此，盡管血循環(huán)中膽固醇含量變化很 大，細胞內(nèi)膽固醇的含量仍然受到了嚴格的調(diào)控。

二、血膽固醇水平與前列腺癌的關(guān)系

多個大型流行病學研究發(fā)現(xiàn)在西方國家中，高膽固醇飲食增加了老年男性罹患前列腺癌的風險。西式的飲食中多進食紅肉、激素類添加劑等，含有大量的膽固醇和脂 肪，患有高膽固醇血癥和代謝綜合征的患者增，因此可能增加了前列腺癌的疾病風險。體內(nèi)實驗模型研究顯示高脂飲食引起的高膽固醇血癥能夠促進激素抵抗性前列 腺癌的轉(zhuǎn)移。而且低血膽固醇水平的患者發(fā)生高級別前列腺癌的風險較高血膽固醇水平的患者降低，與此相對應的是長期服用HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類 降脂藥）預防心血管疾病的患者，發(fā)生高級別高侵襲性前列腺癌的風險也降低了。然而針對27項大規(guī)模隨機研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，應用他汀類藥物對腫瘤整體 發(fā)生率并未發(fā)現(xiàn)有保護作用。

體內(nèi)實驗證實循環(huán)血膽固醇、腫瘤內(nèi)雄激素水平和腫瘤生長相關(guān)，提示膽固醇可能不僅僅作為必要的雄激素合成前體，也充當脂質(zhì)代謝信號通路的激動劑，刺激上調(diào)脂 質(zhì)合成基因的表達。利用移植瘤體內(nèi)模型發(fā)現(xiàn)，高血膽固醇水平加速了前列腺腫瘤的生長，低血膽固醇水平阻止了腫瘤的生長。研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥使得腫瘤細胞 增殖能力增強，Akt信號通路激活，腫瘤內(nèi)雄激素水平增高。且體內(nèi)體外實驗均證實了降膽固醇藥物可以抑制前列腺癌細胞的生長。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的循環(huán)血膽固醇水平在不斷下降，這種現(xiàn)象可能是因為惡性腫瘤細胞能量代謝異常引起的Warburg效應，代謝率增強，需要大量膽固 醇維持腫瘤快速生長引起的。因此雖然有研究提示較低的循環(huán)血膽固醇水平可能與前列腺癌罹患風險增加有關(guān)，然而合理的解釋可能是低膽固醇血癥并非腫瘤發(fā)生的 危險因素，而是發(fā)生腫瘤后引起代謝重編程的變化結(jié)果。

三、膽固醇代謝與前列腺癌的發(fā)生進展機制

腫瘤細胞脂質(zhì)異常調(diào)節(jié)的代謝途徑中，內(nèi)源性的脂質(zhì)合成增多是一個顯著的特點。催化脂肪酸合成的關(guān)鍵限速酶-脂肪酸合成酶（FAS）在多種腫瘤中顯著上調(diào)并且在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用。LNCaP細胞中脂滴（LD）的蓄積是由于脂肪酸合成酶上調(diào)引起。

前列腺癌的惡性進展可能與雄激素合成的上游及旁路信號通路如膽固醇合成、脂質(zhì)代謝和脂肪酸合成等相關(guān)。前列腺癌發(fā)生的早期，大量膜相關(guān)的脂質(zhì)出現(xiàn)了堆積的現(xiàn) 象。前列腺癌細胞生存和進展的關(guān)鍵信號通過脂筏傳遞，膽固醇可以通過調(diào)節(jié)脂筏（lipidrafts）的動態(tài)變化，影響重要信號通路如EFGR，Akt通 路的信號傳導進而維持細胞的生存和生長。膽固醇含量增加時通過對脂筏的調(diào)節(jié)作用，可以發(fā)揮保護細胞穩(wěn)定不發(fā)生凋亡的作用。膽固醇代謝受到一組轉(zhuǎn)錄因子的調(diào) 控，稱之為脂質(zhì)反應原件結(jié)合蛋白（sterol response element-binding proteins，SREBP），而這組轉(zhuǎn)錄因子也受到雄激素的調(diào)控。

雄激素調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達，促進脂質(zhì)代謝的激活，大量合成脂肪酸和游離膽固醇。利用雄激素刺激LNCaP細胞，能夠引起SREBP的激活，誘導中性 脂質(zhì)如膽固醇酯和甘油三酯的蓄積。蓄積的脂質(zhì)主要來源于原位自身合成，而不是外源性攝取，提示雄激素可能刺激內(nèi)源性合成脂質(zhì)酶的表達或者增強酶的活性。 SREBP是通過感受細胞內(nèi)膽固醇，調(diào)節(jié)脂質(zhì)和膽固醇穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子，且晚期前列腺癌中SREBP被持續(xù)激活。雄激素刺激下，F(xiàn)AS，ATP-檸檬酸裂解 酶（ATP citrate lyase，ACL），乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA-carboxylase，ACC）等酶表達和活性上調(diào)。此外，雄激素還誘導了涉及膽固醇 合成的HMG-CoA合成酶，HMG-CoA還原酶和FPPS的表達。HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄層面受到SREBP調(diào)控。

多種腫瘤中，內(nèi)源性脂質(zhì)合成增多的同時也發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)分解增多；脂質(zhì)合成及脂質(zhì)分解酶的表達上調(diào)，腫瘤細胞儲存脂質(zhì)（脂滴），一方面需要儲存新合成的脂質(zhì)，另一 方面以供水解。腫瘤組織中的膽固醇水平升高，反映了快速增殖的細胞對生物膜合成的需求，也提示了對于前列腺癌而言，膽固醇代謝受到雄激素的調(diào)節(jié)。前列腺癌 細胞中補充膽固醇能夠增加腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力，通過靶向降低膽固醇，能夠誘導前列腺癌細胞凋亡，其可能是通過降低細胞膜脂質(zhì)膽固醇含量，干擾 生長因子信號引起細胞凋亡等機制。

四、膽固醇代謝與去勢抵抗性前列腺癌

前列腺癌經(jīng)抗雄激素治療（去除雄激素或者雄激素受體的拮抗劑）后大部分患者都可獲得病情好轉(zhuǎn)，然而，在經(jīng)過中位時間18~24個月后，幾乎所有患者都會轉(zhuǎn)變 為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。進展為CRPC后，腫瘤組織中雄激素受體（AR）的mRNA和蛋白質(zhì)水平并未發(fā)生顯著變化，而且盡管ADT后血清中雄激素水平 達到了去勢水平，腫瘤組織內(nèi)雄激素仍然保持較高水平進而能夠激活AR及其下游通路。前列腺癌移植瘤模型中證實表達有原位合成雄激素的酶，且給予雄激素饑餓 狀態(tài)下的前列腺癌細胞能夠由乙酸合成雙氫睪酮（DHT），提示整個甲羥戊酸脂質(zhì)合成通路是功能完整的。

前列腺癌去勢治療后，發(fā)現(xiàn)激素敏感脂肪酶（HSL）表達上升，提示外源性雄激素撤去后，膽固醇酯由HSL催化裂解，游離膽固醇和脂肪酸含量增多，HMG- CoA還原酶表達水平和酶活性隨即上調(diào)。體內(nèi)模型前列腺癌進展為CRPC時，HDL-CE攝取增高，同時發(fā)現(xiàn)SR-B1表達水平增高；游離膽固醇合成增 加，且HMG-CoA還原酶表達水平增高；膽固醇酯含量下降，可觀察到HSL一直維持在去勢后的高水平，ACAT表達水平下降，游離膽固醇自膽固醇酯儲存 釋放增多，作為類固醇合成的底物；游離膽固醇含量高，ABCA1水平上升，提示可能游離膽固醇分泌也增多，保證胞內(nèi)游離膽固醇的相對穩(wěn)態(tài)；SREBP轉(zhuǎn)錄 和翻譯水平均上調(diào)，調(diào)控HMG-CoA轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，提示內(nèi)源性合成可能增強。研究證實發(fā)生CRPC時膽固醇酯含量下降，由于ACAT表達下調(diào)，同時內(nèi)源 性合成膽固醇增多，線粒體攝取膽固醇的酶類表達上調(diào)，睪酮和雙氫睪酮含量增高。且發(fā)生CRPC時自膽固醇合成雄激素的前體孕烯醇酮水平升高，同時腫瘤中睪 酮和DHT水平增高，證實了CRPC時激素合成的激活和上調(diào)。新一代抗雄激素藥物醋酸阿比特龍即是通過靶向雄激素合成通路中的重要限速酶 -CYP17A1，在晚期轉(zhuǎn)移性CRPC中具有良好的治療效果。因此，通過靶向膽固醇的合成及代謝，可能找到特異性針對前列腺癌新的有效治療靶點。

五、膽固醇酯蓄積與前列腺癌

前列腺癌細胞中存在膽固醇酯蓄積的現(xiàn)象，而且可能與外源性脂蛋白攝取增多有關(guān)。而外源性的脂肪攝取增多與前列腺癌的死亡率及血清雄激素水平密切相關(guān)。最新研 究發(fā)現(xiàn)膽固醇酯的蓄積可能與AR信號通路無關(guān)，且PTEN的缺失和PI3K/AKT/mTOR/SREBP信號通路的激活可能與膽固醇酯的蓄積相關(guān)。這一 脂質(zhì)代謝過程的變化主要是通過激活SREBP和LDLr，進而顯著增強外源性的脂蛋白攝取，增強ACAT-1的酯化作用，引起腫瘤細胞內(nèi)膽固醇酯的蓄積。 應用小鼠荷瘤模型抑制膽固醇酯蓄積這一進程，可能限制了某些重要必需氨基酸的攝取，減弱了腫瘤細胞的增殖、侵襲能力，抑制了腫瘤的生長。

PTEN/PI3K 信號通路與晚期前列腺癌及激素抵抗性前列腺癌相關(guān)，PTEN缺失后通過調(diào)節(jié)AR的轉(zhuǎn)錄活性抑制AR下游基因的表達，F(xiàn)KBP5表達下調(diào)，阻止了PHLPP 介導的AKT抑制。以上結(jié)果提示了在PTEN缺失的CRPC進程中，AR可能與PI3K交互作用，促進這一進程。在前列腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)，催化細胞內(nèi)膽固醇 酯合成的兩種形式ACAT（1/2）都受到雄激素的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)在雄激素處理后，前列腺癌細胞內(nèi)的HMG-CoA還原酶和ACAT1活性增 高，ACAT（1/2）表達增加，信號傳導和翻譯激活轉(zhuǎn)錄因子家族（STAT1α）表達增高，STAT1α調(diào)節(jié)ACAT的表達；但是細胞內(nèi)膽固醇和膽固醇 酯并無顯著變化?？紤]到代謝過程的復雜性，多條通路多種催化酶的共同調(diào)控過程，引起了膽固醇酯的蓄積。AR雄激素信號通路與膽固醇代謝有著密切的關(guān)系，其 與膽固醇酯蓄積間的關(guān)系有待進一步研究。

六、結(jié)論

腫瘤發(fā)生過程中發(fā)現(xiàn)了能量代謝的變化和膽固醇代謝重編程，多種腫瘤早期即發(fā)生了脂質(zhì)代謝的變化。前列腺癌組織中膽固醇水平較高，為大量增殖的細胞生物膜合成 保證了充足的原料，高膽固醇水平能夠促進前列腺癌的發(fā)生進展。在骨轉(zhuǎn)移組織中也檢測到高水平膽固醇，膽固醇作為內(nèi)源性類固醇類激素合成的原料，在前列腺組 織中大量合成雄激素能夠維持去勢后腫瘤細胞的激素需求和生長。細胞內(nèi)膽固醇的代謝受到轉(zhuǎn)錄因子SREBP和雄激素的調(diào)節(jié)，與CRPC的發(fā)生關(guān)系密切。而細 胞通過蓄積大量的膽固醇酯可以持續(xù)不斷地保持膽固醇水平促進前列腺癌的生長和進展。因此在可預見的未來，通過精確測定腫瘤細胞的代謝改變尤其是膽固醇代謝 的變化，聯(lián)合應用影像學可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤或者治療后腫瘤局灶性的早期復發(fā)。深入研究靶向膽固醇的合成及代謝過程，有可能發(fā)現(xiàn)針對前列腺癌尤其是去勢抵抗性 前列腺癌的有效治療靶點。