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《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》主編杰弗里·德拉岑博士致讀者的信 尊敬的讀者： 醫(yī)學(xué)不斷向前發(fā)展，2018年也不例外?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的許多文章改變了我們的觀點，其中一些文章的堅實證據(jù)甚至改變了我們的做法。如果要永遠站立在醫(yī)學(xué)最前沿，您有必要了解這些“顛覆性”文章。以下是2018年的一些顛覆性文章。 在我們的職業(yè)生涯中，過去的很長一段時間我們都在告訴發(fā)生過心肌梗死或卒中等主要心血管事件的患者，每日服用約82 mg阿司匹林有助于預(yù)防心?；蜃渲袕?fù)發(fā)。而且因為我們覺得這一干預(yù)措施沒什么副作用，所以我們許多人也曾建議健康老年人每日服用小劑量阿司匹林來預(yù)防心血管疾病。這一每日用藥方案花費少，風(fēng)險低，所以我們就認為有益，而且看起來也的確有益。但去年9月份發(fā)表的三項研究（詳見《ESC2018現(xiàn)場速遞：ASCEND質(zhì)疑阿司匹林對糖尿病患者的一級預(yù)防作用》、《荊志成教授：2018年心血管病盤點 | 嘉會醫(yī)學(xué)-NEJM醫(yī)學(xué)前沿》）發(fā)現(xiàn)，每日服用阿司匹林并無很大益處，甚至可能有害。 關(guān)于花生過敏的研究（詳見《NEJM：3期臨床試驗表明，吃了它，再也不怕花生過敏了》）也迫使我們改變了陳舊觀點。幾十年來，一旦患者被確診為花生過敏，醫(yī)生的建議都是今后遠離花生。給患者采取脫敏治療是可以的，但操作難且風(fēng)險大。然而，11月份發(fā)表的PALISADE試驗介紹了一種新的花生口服免疫療法，將其用于花生過敏患者后，可使對花生高度過敏的兒童和青少年脫敏。盡管有副作用，但高度精制和標準化的花生變應(yīng)原可達到合理的安全限度。 今年的“最受矚目文章”合集列出了12篇我們認為對醫(yī)學(xué)有重大影響的文章。其中的研究涉及花生過敏、阿司匹林，之前無藥可醫(yī)的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的第一種RNAi療法，以及囊性纖維化的新型聯(lián)合療法，這是一項重大突破，有可能改善攜帶最常見CFTR突變的所有患者的生活質(zhì)量，并可能延長生存期。 本刊編輯從2018年發(fā)表的所有論文中選出了這一“最受矚目文章”合集，它們在推進醫(yī)療實踐、改善患者醫(yī)療方面具有最重要的意義。希望這些文章對您有所啟發(fā)。 此致 Jeffrey M. Drazen, M.D. 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》主編 Most Notable NEJM Original Articles 2018名單 1 Trial of Contralateral Seventh Cervical Nerve Transfer for Spastic Arm Paralysis 健側(cè)頸神經(jīng)移位術(shù)治療上肢痙攣癱的臨床試驗 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1713313 上海華山醫(yī)院徐文東團隊開展的此項單中心、隨機對照試驗表明，與上肢癱瘓患者單純接受康復(fù)治療相比，將C7神經(jīng)從健側(cè)移位到患側(cè)使患者在12個月時的肌力、痙攣和功能有較大改善，并且患肢與同側(cè)大腦半球之間建立了功能連接（詳見《徐文東團隊NEJM論著：“交叉移位”頸神經(jīng)，治療上肢痙攣癱》） 美國西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院的Daniel J. Nagle教授和法國Institut de la Main的Caroline Leclercq教授分別為本文撰寫述評。
2 Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock 感染性休克患者的糖皮質(zhì)激素輔助治療 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1705835 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1801463 目前并無確實數(shù)據(jù)證明類固醇可影響感染性休克患者的生存期，但現(xiàn)行膿毒癥生存指南仍支持將其用于難治性休克患者。 一個國際性研究者團隊將患感染性休克和呼吸衰竭，并且需要機械通氣的3658例ICU患者隨機分組，分別連續(xù)輸入氫化可的松（24小時輸入200 mg）或安慰劑，每日用藥，連續(xù)用藥長達7日。試驗發(fā)現(xiàn)，氫化可的松組和安慰劑組的28日和90日死亡率均相似。氫化可的松組的休克緩解所需時間較短（3日 vs. 4日）。離開ICU的生存時間或不使用機械通氣的生存時間兩組相似。 3 As-Needed Budesonide–Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma 布地奈德-福莫特羅按需用藥與布地奈德維持用藥治療輕度哮喘的比較 此項為期52周的3期、多中心、隨機雙盲試驗在輕度哮喘患者中比較了使用以下兩種方案的哮喘發(fā)作風(fēng)險：布地奈德-福莫特羅單吸入器按需治療和每日2次布地奈德維持治療，結(jié)果表明前者的癥狀控制效果劣于后者，但糖皮質(zhì)激素暴露量約為后者的1/4（詳見《鐘南山NEJM新作：按需吸入激素控制輕度哮喘急性發(fā)作》）
4 Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome 體外膜式氧合治療重度急性呼吸窘迫綜合征 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1802676 體外膜式氧合（ECMO）對重度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的療效仍有爭議。此項國際性隨機試驗比較了用于ARDS的ECMO和非ECMO通氣機治療。結(jié)果表明60日死亡率無顯著組間差異。
5 Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis RNAi治療劑patisiran治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 原文鏈接https://www./doi/10.1056/NEJMoa1716153 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1805499 遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白編碼基因突變引起的常染色體顯性疾病。錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白在外周神經(jīng)及心臟等組織中沉積，引起多系統(tǒng)疾病，患者在神經(jīng)病變發(fā)生后有2~15年生存期，在心肌病變發(fā)病后僅有2~5年生存期。patisiran是靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的小干擾RNA，作用于肝臟，可減少轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的生成。研究者在有神經(jīng)病變的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者中對patisiran開展了一項國際性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期試驗。以2:1的比例分配患者接受patisiran（0.3 mg/kg）或安慰劑靜脈給藥，每3周一次，為期18個月。結(jié)果表明patisiran改善了患者的生活質(zhì)量、步速、BMI等多種臨床表現(xiàn)。 6 Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer 21基因表達檢測指導(dǎo)乳腺癌的輔助化療 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1804710 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1806329 21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險評分是臨床實踐中最常用的乳腺癌預(yù)后工具之一，高評分和低評分均對臨床決策有清晰指導(dǎo)意義，高評分采用化學(xué)免疫療法，低評分單純采用免疫療法，但中間評分無助于決定最佳輔助療法。為了解決這一問題，研究者開展了一項隨機3期試驗（TAILORx），6711例評分位于中間范圍（本研究采用11~25）的ER+/HER2?，淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者被分配接受化學(xué)免疫療法或單純免疫療法。9年時單純免疫療法組的無侵襲性疾病生存率（83.3% vs. 84.3%），總生存率（93.9% vs. 93.8%），以及無遠處復(fù)發(fā)（94.5% vs. 95.0%）和無局部/區(qū)域復(fù)發(fā)（92.2% vs. 92.9%）的比率均不劣于化學(xué)免疫療法組。 7 AR101 Oral Immunotherapy for Peanut Allergy 花生過敏的AR101口服免疫療法 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1812856 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1813314 兒童一旦被確診為花生過敏，醫(yī)生均建議今后遠離花生并且隨身攜帶腎上腺素自我注射器。一項工業(yè)屆資助的3期研究評價了一種脫敏療法。研究者將對≤100 mg花生蛋白（約1/3粒花生）有反應(yīng)的551例花生過敏患者（496例為4~17歲）以3:1的比例隨機分組，接受試驗性花生粉劑或安慰劑?；颊咄瓿蔀槠?年的劑量遞增項目。12個月后，活性藥治療組67%的4~17歲患者可攝入600 mg花生蛋白（2?；ㄉ┒怀霈F(xiàn)劑量限制性癥狀，對照組為4%，且活性藥治療組的反應(yīng)較輕。成人的組間差異未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。（詳見《NEJM：3期臨床試驗表明，吃了它，再也不怕花生過敏了》 8 Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly 阿司匹林對健康老年人無失能生存期的影響 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1800722 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1812000 近期兩項一級預(yù)防研究（一項針對有心血管危險因素的非糖尿病患者，另外一項針對2型糖尿病患者）均表明阿司匹林增加嚴重出血風(fēng)險，并且無心血管獲益或獲益很小。如今在第三項研究（ASPREE）中，研究者在美國和澳大利亞評價了阿司匹林預(yù)防性用藥對“健康老年人”的效果。約19,000人（中位年齡，74）被隨機分組，分別每日接受阿司匹林（100 mg）或安慰劑。在4.7年的中位隨訪期間，結(jié)局如下：
9 VX-659–Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles VX-659–tezacaftor–ivacaftor三聯(lián)療法用于攜帶1或2個Phe508del等位基因的囊性纖維化患者 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1811996 此項隨機、對照、雙盲、多中心試驗納入攜帶1個或2個Phe508del等位基因的囊性纖維化患者，評估了新型CFTR校正劑VX-659與tezacaftor和ivacaftor三聯(lián)療法，結(jié)果表明該療法改善了患者的肺功能、汗液氯離子濃度和癥狀。
10 Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer 宮頸癌微創(chuàng)和開腹根治性子宮切除術(shù)的比較 此項前瞻性隨機試驗表明，在早期宮頸癌患者中，與開腹根治性子宮切除術(shù)相比，微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)與較低的無病生存率和總生存率相關(guān)。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科馬丁院士等為本文撰寫述評《早期宮頸癌手術(shù)決策引發(fā)思考——微創(chuàng)手術(shù)面臨考驗》，多位國內(nèi)學(xué)者共同討論，就本研究論文提出了自己的觀點。
11 Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome alirocumab與急性冠脈綜合征后的心血管結(jié)局 此項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，在曾患急性冠脈綜合征的患者中，被隨機分配接受PCSK9單抗alirocumab治療的患者在2.8年時發(fā)生冠心病死亡、非致死性心肌梗死、卒中或需要住院的不穩(wěn)定型心絞痛的風(fēng)險低于被分配接受安慰劑的患者（詳見《隨訪最長的PCSK9抑制劑試驗表明alirocumab心血管受益》）。
12 Fracture Prevention with Zoledronic Acid in Older Osteopenic Women 唑來膦酸用于預(yù)防老年骨質(zhì)減少女性的骨折 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1812434 絕經(jīng)后骨質(zhì)減少的女性易發(fā)生骨折，因此需要有效療法。在這項隨機試驗中，骨質(zhì)減少的≥65歲女性每18個月輸入1次唑來膦酸或生理鹽水，共輸入4次。結(jié)果表明唑來膦酸組的脆性骨折風(fēng)險顯著低于安慰劑組。北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科李蓉教授和骨科宋純理教授等為本文撰寫述評《唑來膦酸鹽減少了低骨量老年女性的骨折風(fēng)險》。
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