ALK+ NSCLC 和ALK TKIs概述

在非小細(xì)胞肺癌中，ALK基因融合首先于2007年被報(bào)道并定義了一類特殊類型的肺癌^[1]，其在人群中的突變率約為3%-7%。與EGFR不同的是，這一基因突變不存在明顯的人種差異。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)ALK融合伴侶，其中EML4與ALK融合最為常見，根據(jù)EML4上與ALK融合的外顯子不同，這一融合類型又可以分為不同的變異體（Variant），其中Variant1（即EML4的13號(hào)外顯子與ALK的20號(hào)外顯子融合）和Variant3a/3b（即EML4的6a/b外顯子與ALK的20號(hào)外顯子融合）較為多見，分別占43%和40%^[2]。

目前經(jīng)臨床研究證實(shí)能有效治療具有這一驅(qū)動(dòng)基因改變的靶向藥物有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼、阿來替尼和Brigatinib及三代的Lorlatinib。目前在中國(guó)克唑替尼、阿來替尼獲得任意線治療的適應(yīng)癥，塞瑞替尼獲得二線治療適應(yīng)癥。此外，這幾款藥物在以下幾個(gè)方面也有一些差異：①就作用靶點(diǎn)來說，克唑替尼針對(duì)ALK/cMET/ROS1三個(gè)不同的靶點(diǎn)，塞瑞替尼針對(duì)的是ALK及ROS1兩個(gè)靶點(diǎn)，Alectinib針對(duì)ALK及RET兩個(gè)靶點(diǎn)，Brigatinib針對(duì)的是ALK/ROS1/EGFR三個(gè)靶點(diǎn)，Lorlatinib則針對(duì)ALK及ROS1兩個(gè)靶點(diǎn)；②除Alectinib不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵的底物外，其他均是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵的底物；③IC50以Lorlatinib最低（＜0.07nM）；④就血腦屏障的通透能力而言，Lorlatinib和Alectinib最好，而克唑替尼低。

ALK-TKIs治療更迭

克唑替尼是第一款針對(duì)ALK重排的治療藥物，在PROFILE 1001研究中，克唑替尼給患者帶來了9.7個(gè)月的PFS，隨后進(jìn)行的PROFILE 1007首先在二線治療領(lǐng)域探索了克唑替尼的療效^[3]，65%的ORR和7.7個(gè)月的PFS均完勝化療。隨后的PROFILE 1014研究進(jìn)一步探索了克唑替尼一線使用的效果，其74%的ORR和10.9個(gè)月PFS仍然完勝化療^[4]，而此項(xiàng)研究也奠定了克唑替尼一線治療ALK融合陽(yáng)性患者的地位；在亞裔患者中進(jìn)行的PROFILE 1029研究同樣重復(fù)了PROFILE 1014的研究結(jié)果。而最新公布的PROFILE 1014的最終OS分析結(jié)果顯示，一線克唑替尼治療組患者的中位總生存尚未達(dá)到，最短為45.8個(gè)月。

除克唑替尼外，多種二代ALK抑制劑也同樣探索了一線適應(yīng)癥。ASCEND4研究比較了ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線接受塞瑞替尼和化療的效果，結(jié)果顯示，塞瑞替尼相較于化療，幾乎將PFS延長(zhǎng)了一倍。但是我們也需要注意，塞瑞替尼 750mg qd的治療劑量使接近70%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量調(diào)整、治療中斷或延遲，而這一數(shù)據(jù)在化療組中不到40%；ALTA-1L研究則頭對(duì)頭的比較了克唑替尼和Brigatinib的療效，從最新公布的數(shù)據(jù)來看，Brigatinib的PFS尚未達(dá)到，而克唑替尼的PFS僅僅為9.8個(gè)月，Brigatinib將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低51%，而對(duì)于基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，Brigatinib所帶來的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間也明顯優(yōu)于克唑替尼；ALEX 和J-ALEX研究則分別在全球和日本人中頭對(duì)頭比較了克唑替尼和Alectinib的效果^[5]。這兩項(xiàng)研究中，克唑替尼的PFS分別為10.9個(gè)月和10.2個(gè)月，但Alectinib的PFS則分別達(dá)到了34.8個(gè)月和25.9個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別降低了57%和65%，基于這兩項(xiàng)研究成果，對(duì)于攜帶ALK重排的初治NSCLC患者，NCCN指南優(yōu)先推薦阿來替尼進(jìn)行治療。以我國(guó)人群為主的ALESIA研究近期也公布了最新研究數(shù)據(jù)，這項(xiàng)研究的主要研究結(jié)果與上述兩項(xiàng)研究的主要研究結(jié)果相似，克唑替尼組的PFS為11.1個(gè)月，而阿來替尼的PFS尚未達(dá)到，阿來替尼可將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低78%，目前兩組之間的中位總生存尚不成熟，但曲線已經(jīng)顯現(xiàn)分開的趨勢(shì)，在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效同樣令人鼓舞。Lorlatinib是目前在研的三代ALK 抑制劑，在未經(jīng)治療的患者中，Lorlatinib的ORR達(dá)到90%，即使經(jīng)過2種以上的ALK-TKIs的治療，其ORR仍然可以達(dá)到48%，這說明Lorlatinib可以更廣泛的涵蓋多個(gè)耐藥靶點(diǎn)。

ALK陽(yáng)性NSCLC在克唑替尼治療失敗后，可使用二代和三代ALK抑制用于挽救治療，塞瑞替尼，阿來替尼，Brigatinib和Lorlatinib治療克唑替尼耐藥后的患者，其PFS分別為5.4-6.9個(gè)月、8.0-8.9個(gè)月、9.2-12.9個(gè)月和9.6個(gè)月，這些不同的治療藥物均為后線的治療提供了重要的選擇。

ALK+NSCLC 治療的全程管理

面對(duì)這么多的藥物選擇，臨床醫(yī)生該如何思考讓療效最大化？因?yàn)椴煌鷶?shù)的治療藥物目前均面臨同樣的問題：耐藥。因此是二代、三代治療藥物一線應(yīng)用還是不同治療代數(shù)的藥物續(xù)貫應(yīng)用？

根據(jù)耐藥的機(jī)制可分為三類：原發(fā)性耐藥克隆的存在、腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性轉(zhuǎn)變和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的異常。而獲得性ALK-TKI的耐藥機(jī)制通常分為兩大類：一類繼續(xù)依賴于ALK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要包括ALK激酶結(jié)構(gòu)域的改變，如L1152R/C1156Y/G1269A/G1202R/I1171T等突變類型；而另一類則為非依賴ALK細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即在分子水平建立了旁路替代途徑或下游信號(hào)通路激活，從而繼續(xù)維持細(xì)胞的異常生長(zhǎng)及增殖，常見的機(jī)制包括IGF-1R/C-kit／RAS通路活化等。由于不同TKI的耐藥機(jī)制也存在差異，G1202R突變僅占克唑替尼耐藥的10%左右，而對(duì)于二代ALK-TKI，這一突變占整個(gè)耐藥機(jī)制的34%-60%，而三代藥物的耐藥機(jī)制更為復(fù)雜，甚至出現(xiàn)了多種不同耐藥機(jī)制復(fù)合出現(xiàn)的現(xiàn)象；除治療藥物外，不同融合變異體對(duì)TKI耐藥機(jī)制也有差異。二代ALK-TKIs對(duì)不同ALK激酶結(jié)構(gòu)域的突變敏感性不同，Lorlatinib可克服G1202R突變。

這說明，在進(jìn)行下一代TKI類藥物選擇的時(shí)候，我們不僅需要考慮患者既往接受的治療，還需要考慮患者的突變類型等分子特點(diǎn)。除繼發(fā)性耐藥外，部分患者還可因藥代動(dòng)力學(xué)原因?qū)е轮委熓。?/span>由于目前多數(shù)研究尚未取得OS的結(jié)果，因此這一問題還沒有一致建議。

總結(jié)

對(duì)于ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，既可以一線使用克唑替尼，也可以選擇二代ALK TKIs，阿來替尼由于較克唑替尼顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的顯著療效，被NCCN推薦為一線治療優(yōu)選。當(dāng)疾病出現(xiàn)進(jìn)展后，應(yīng)該根據(jù)不同的進(jìn)展模式選擇相應(yīng)的治療藥物，對(duì)于寡進(jìn)展的患者，可以繼續(xù)原來治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療；而系統(tǒng)進(jìn)展的患者，有條件者可以根據(jù)需要進(jìn)行耐藥分子機(jī)制檢測(cè)，以精準(zhǔn)選擇下一步的治療藥物，目前塞瑞替尼、阿來替尼、Brigatinib及Lorlatinib等幾款不同的治療藥物為克唑替尼耐藥后，患者的挽救治療提供了重要的選擇。

參考文獻(xiàn)

[1]Rikova, et al. Cell 2007

[2]Lin et al. J Clin Oncol 2018

[3]Shaw et al., NEJM, 2013

[4]Solomon et al., NEJM 2014

[5]Camidge, et al. ASCO 2018 Poster number: 9043