肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis , ALS)是累及上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性肌萎縮、肌無力、延髓麻痹及錐體束征為主要特征。既往認(rèn)為ALS是一種僅影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，近年來越來越多的國內(nèi)外研究顯示ALS可能是一種以運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)變性為核心的累及多個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，不僅有運(yùn)動(dòng)癥狀，部分還有非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中認(rèn)知及行為障礙是ALS最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，這些非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)一步降低患者生活質(zhì)量、加速疾病進(jìn)展、增加看護(hù)人的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)就近年來關(guān)于ALS患者認(rèn)知功能及行為障礙的研究做一簡要綜述。

    隨著對(duì)ALS的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)有很大部分患者具有額顳葉功能障礙，包括ALS合并額顳葉癡呆(ALS frontotemporal dementia,ALS-FTD)和ALS合并輕度認(rèn)知及行為障礙(ALS behavioral/cognitive impairment，ALS bi/ci )。ALS-FTD綜合征還包括:行為變異的額顳葉癡呆(behavior vari-ant frontotemporal dementia , bvFTD ) ^[1]、進(jìn)行性非流利性失語(progressive non-Iluent aphasia,PNFA)、語義性癡呆(semantic dementia,SD)^[2]。對(duì)270例ALS患者的研究^[3]中發(fā)現(xiàn)6.5%的ALS患者為認(rèn)知性癡呆，54.2%的ALS患者為輕度認(rèn)知障礙，16.5%患者為行為性癡呆，ALS輕度行為障礙為14.1%。 ALS患者行為障礙可以與認(rèn)知障礙同時(shí)發(fā)生或單獨(dú)發(fā)生，與單獨(dú)的認(rèn)知性癡呆(6.5 %)相比，行為性癡呆(16.5%)發(fā)生率可能更高。

1.1  執(zhí)行功能和社會(huì)認(rèn)知  執(zhí)行功能障礙和社會(huì)認(rèn)知障礙是ALS認(rèn)知功能障礙的特征高達(dá)50%的ALS患者發(fā)生執(zhí)行功能障礙^[4]，執(zhí)行功能是指實(shí)現(xiàn)某一特定目的活動(dòng)的能力，包括計(jì)劃、啟動(dòng)、順序、運(yùn)行、反饋、決策和判斷等方面，其核心成分包括抽象思維、工作記憶、定勢轉(zhuǎn)移和反應(yīng)抑制等^[5]。而社會(huì)認(rèn)知是一種復(fù)雜的高級(jí)認(rèn)知過程，包括對(duì)社會(huì)線索的感知和判斷以及對(duì)社會(huì)問題的解決兩個(gè)主要方面，分別包括風(fēng)險(xiǎn)決策、合作任務(wù)和社會(huì)竟?fàn)?、肢體語言的表達(dá)和理解、情緒識(shí)別、心理理論、失言識(shí)別等^[6]。 ALS患者在識(shí)別失禮、識(shí)別情緒和決策方面顯著受損，同時(shí)患者在轉(zhuǎn)換、推理、協(xié)調(diào)規(guī)則和認(rèn)知靈活性方面有困難，ALS患者在特定心理理論的測試中也有困難，表現(xiàn)為難以推測出另一個(gè)的想法或念，三分之一的患者檢測到失言識(shí)別受損^[7]。對(duì)使用威斯康星卡片分類測試(Wisconsin card sortingtest, WCST)研究的薈萃分析^[8]表明，定勢轉(zhuǎn)換障礙是ALS執(zhí)行功能障礙的核心成分，ALS患者出現(xiàn)更多錯(cuò)誤(繼續(xù)選擇以前的規(guī)則)，并花更長的時(shí)間來學(xué)習(xí)新規(guī)則。言語流暢性受損是ALS早期認(rèn)知改變的一個(gè)敏感指標(biāo)，可以通過口頭流利度來評(píng)估執(zhí)行功能，ALS中的語言流暢性缺陷被證實(shí)是額葉功能障礙的特征^[9]。

1.2  語言障礙 約35%~40%的非癡呆ALS患者表現(xiàn)出語言障礙^[10] , ALS患者只有動(dòng)作動(dòng)詞顯著受損，認(rèn)知?jiǎng)釉~、具體名詞和抽象名詞影響較少，動(dòng)詞缺陷通常與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)萎縮有關(guān)^[11]。高達(dá)36%的非癡呆ALS患者發(fā)生語義障礙，與右前顳葉萎縮有關(guān)^[12]。語法理解障礙也是ALS語言障礙中的一個(gè)突出特征，語法理解障礙與左側(cè)島葉周圍萎縮相關(guān)^[13]。語法理解障礙與運(yùn)動(dòng)障礙、最大肺活量和執(zhí)行功能障礙無關(guān)^[14]。

1.3  記憶 23%的非癡呆ALS患者記憶受損，這種損害與海馬萎縮相關(guān)^[l5]。延遲記憶主要依賴于內(nèi)側(cè)顳葉的完整，近期的MRI研究發(fā)現(xiàn)ALS患者的記憶損傷與海馬、內(nèi)側(cè)顳葉萎縮有關(guān)^[16]。

1.4  行為改變和神經(jīng)精神癥狀 情感淡漠是ALS中最常見的行為癥狀，在高達(dá)60%的患者中發(fā)現(xiàn)^[17],ALS患者的行為改變還包括易怒、去抑制、喪失同情、自我中心行為、刻板行為以及飲食習(xí)慣的改變^[18]。約37%行為改變的患者認(rèn)知功能正常，觀察到行為改變與性別、發(fā)病部位或疾病持續(xù)時(shí)間無顯著相關(guān)性，與行為調(diào)節(jié)相關(guān)的解剖學(xué)變性皮質(zhì)區(qū)域包括眶額葉、前扣帶、前額葉皮層區(qū)域和前額葉皮層區(qū)域，冷漠與雙側(cè)眶額葉皮層萎縮相關(guān)MIOSHI等^[19]發(fā)現(xiàn)行為改變?cè)缬贏LS的運(yùn)動(dòng)障礙，但不影響生存。

      臨床醫(yī)師對(duì)于ALS患者認(rèn)知及行為障礙關(guān)注度夠，缺乏早期識(shí)別的意識(shí)，影響ALS總體治療效果，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量進(jìn)一步下降，臨床醫(yī)生不僅要關(guān)注ALS的診斷治療，還要善于發(fā)現(xiàn)ALS患者的認(rèn)知和行為的臨床表現(xiàn)改變，早期發(fā)現(xiàn)有助于患者得到更有針對(duì)性的治療及照看，改善患者生活質(zhì)量。因此，識(shí)別ALS患者的認(rèn)知功能及行為改變的臨床表現(xiàn)十分重要。

       目前尚無統(tǒng)一針對(duì)ALS認(rèn)知、行為損害的神經(jīng)心理學(xué)量表，簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examina-lion, MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知測試(MoCA)等常見量表不是特異性的針對(duì)ALS患者，威斯康星卡片分類測試（WCST )似乎是檢測ALS相關(guān)的轉(zhuǎn)換缺陷的最敏感工具，用于檢測執(zhí)行功能的神經(jīng)心理量表^[7] , Stroop色差干擾測試(color word interference test, CWIT)是成熟且常見的神經(jīng)心理測試，進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估，包括錯(cuò)誤監(jiān)測，工作記憶，選擇性注意和反應(yīng)抑制^[20] 。ECAS(tlre edinburgh cognitive and behavioural)是專門針對(duì)ALS患者的簡短神經(jīng)心理學(xué)量表，評(píng)估ALS患者特有的執(zhí)行功能和社會(huì)認(rèn)知、語言流利度、語言功能，還評(píng)估ALS較少受影響但在老年人中常見的，包括ALS非特異性的記憶、視覺空間功能^[21]。該量表對(duì)非癡呆的ALS患者的認(rèn)知損害有較高的敏感性(85 %)和特異性(85%)^[22],ECAS 臨床評(píng)估了認(rèn)知及行為改變的存在、嚴(yán)重程度和類型。ALS-CBS ( ALS -Cognitive Behavioural Screen )^[23]用于幫助鑒別臨床上的ALSci , ALSbi和FTD。 ALS-CBS是為了盡量減少運(yùn)動(dòng)障礙或言語障礙對(duì)評(píng)估產(chǎn)生的影響，因此可以在患者疾病晚期進(jìn)行檢測，它包括認(rèn)知部分和照顧者關(guān)于行為部分問卷、對(duì)認(rèn)知功能及行為改變的評(píng)估是早期識(shí)別癥狀的重要環(huán)節(jié)，神經(jīng)心理量表對(duì)認(rèn)知功能及行為評(píng)估十分重要，因此應(yīng)該在ALS早期選擇合適神經(jīng)心理量表進(jìn)行評(píng)估，以便早期識(shí)別認(rèn)知及行為障礙的患者。

       迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)額顳葉功能障礙的特異性標(biāo)志物。ALS患者常見的致病基因?yàn)?號(hào)染色體開放閱讀框72（C9orf72），約12.98%(40/308)，其中約60%出現(xiàn)行為改變(24/40)^[17]。對(duì)無癥狀C9 ORF72突變攜帶者的研究顯示，語言流暢性、注意力、執(zhí)行功能出現(xiàn)輕微的下降，有約50%的癥狀性C9orf72 ALS患者在其疾病過程中發(fā)生執(zhí)行功能障礙，并出現(xiàn)白質(zhì)神經(jīng)束完整性破壞及丘腦、小腦、頂葉和顳葉皮質(zhì)中的灰質(zhì)萎縮^[24]。攜帶C9orf 72的ALS患者發(fā)病年齡較小，疾病進(jìn)展更快，生存期短于非攜帶者^[25]。重要的基因還包括肉瘤融合基因(fused in sarcoma, FUS)和反式激活反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白(TARDBP)等，F(xiàn)US和TARDBP的突變與額顳葉癡呆顯著相關(guān)^[26]。TARDBP基因突變?cè)诜f葉受損及語義性癡呆亞型的FTD患者中較容易出現(xiàn)^[27]。盡管報(bào)道了與Cu/Zu過氧化物歧化酶(SOD1)突變相關(guān)的ALS和FTD家族的病例，但是具有SOD1突變的患者基本無顯著的認(rèn)知改變^[28]。特異性基因的發(fā)現(xiàn)有助于ALS的診斷，關(guān)于ALS患者特異基因檢測及遺傳基因尚需進(jìn)一步研究。

     額顳葉變性(FTLD)病理類型主要有三種，病理蛋白FTLD-tau,FTLD-TDP,FTLD-FUS。大部分額顳葉功能障礙的ALS患者屬于FTLD -TDP型，在皮層和皮質(zhì)下出現(xiàn)TDP-43反應(yīng)性包涵體，TDP-43蛋白被認(rèn)為是ALS和FTD神經(jīng)元包涵體主要成分，ALS和額顳葉變性神經(jīng)病理改變重疊，不同疾病共同病理改變屬同一疾病譜^[29], ALS癡呆和執(zhí)行功能受損的ALS患者在額中回和顳上回、顳中回的部位出現(xiàn)明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、顯著的神經(jīng)元丟失和TDP-43病理改變^[30]。在一項(xiàng)研究中磷酸化的TDP-43傾向通過從初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層到前額區(qū)域的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)疾病進(jìn)展而傳播，表明ALS的患者易隨時(shí)間發(fā)展額葉認(rèn)知障礙^[28]，但需更進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

     ALS患者行CT或MRI可能會(huì)注意到額顳葉萎縮，但是兩者檢查是不敏感的，并且要考慮到年齡相關(guān)性萎縮。ALS患者的MRI研究中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)中央前回、島葉、扣帶回和額顳區(qū)的皮質(zhì)變薄，伴認(rèn)知及行為改變的ALS患者萎縮更為明顯，特別在顳葉^[31]。彌散張量成像(diffusion tensorimaging , DTI)能發(fā)現(xiàn)白質(zhì)纖維束及更細(xì)微的皮質(zhì)體積變化，認(rèn)知改變的患者在DTI中表現(xiàn)出更多彌漫性的白質(zhì)損傷，主要在額葉^[32] , DTMRI檢查似乎是ALS非運(yùn)動(dòng)癥狀受損最敏感的生物標(biāo)記物[31]，白質(zhì)束的退化可能是這種認(rèn)知異常的基礎(chǔ)。與結(jié)構(gòu)MRI相比，¹⁸F-FDG-PET的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是皮層代謝異常可能先于皮質(zhì)萎縮，因此可以在疾病過程中早期識(shí)別^[33],額葉的代謝降低與認(rèn)知功能受損嚴(yán)重程度顯著相關(guān)^[34]。但是¹8F-FDG-PET檢查為有創(chuàng)性、價(jià)格昂貴和受正常腦代謝影響等特點(diǎn)限制了在ALS患者中的應(yīng)用。近年來血氧水平依賴功能MRI  (blood oxygen level dependent functional MRI , BOLD-1MRI)能夠無創(chuàng)性的評(píng)估局部腦的活性，在靜息態(tài)中通過記錄血氧水平依賴的變化而進(jìn)行腦認(rèn)知相關(guān)區(qū)域功能連接的研究，發(fā)現(xiàn)ALS患者額葉、顳葉、扣帶回等區(qū)域出現(xiàn)腦功能改變^[35]。綜上所述，雖然影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展大大提高了對(duì)ALS認(rèn)知及行為改變的復(fù)雜機(jī)制認(rèn)識(shí)，可反映腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域的功能改變，但由于其臨床異質(zhì)性及發(fā)病起源的不同，暫未發(fā)現(xiàn)ALS患者認(rèn)知及行為損傷特異性的改變。

     神經(jīng)電生理在診斷認(rèn)知功能及行為改變方面尚不清楚，有研究表明ALS患者的失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)波形減弱、平均延遲增加與CWIT的變化相關(guān)，ALS患者的MMN變化反映了特定結(jié)構(gòu)域的認(rèn)知功能障礙，特別是參與執(zhí)行功能的網(wǎng)絡(luò)的損傷，例如無意識(shí)注意力轉(zhuǎn)移和反應(yīng)選擇^[20]。對(duì)ALS患者的行為研究表示有顯著的定勢轉(zhuǎn)換障礙，轉(zhuǎn)換相關(guān)的事件相關(guān)電位(event-related potential , ERP)可能是ALS患者執(zhí)行功能障礙的敏感指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ALS認(rèn)知功能改變(特別是執(zhí)行功能)與PSP ( posterior switch positivity)振幅密切相關(guān)，PSP振幅降低并不反映ALS疾病的嚴(yán)重程度，而是執(zhí)行功能領(lǐng)域的特定損害^[7]。這些發(fā)現(xiàn)有利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)，ALS患者認(rèn)知改變的早期檢測是至關(guān)重要的，但未來需要涉及更多的研究證實(shí)神經(jīng)電生理在ALS患者認(rèn)知及行為改變中的作用。

   認(rèn)知及行為損害是ALS患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，目前病因及機(jī)制不完全明確，需要進(jìn)一步的研究。ALS合并認(rèn)知及行為障礙患者預(yù)后較差，ALS患者合并額穎葉癡呆、執(zhí)行功能障礙是重要的不良預(yù)后指標(biāo)^[36]，識(shí)別ALS患者的認(rèn)知及行為障礙越來越重要，因?yàn)檎J(rèn)知及行為改變影響著患者的生活質(zhì)量、預(yù)后，而且會(huì)增加照看者的負(fù)擔(dān)和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。希望臨床工作中，能早期并準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)ALS患者行為及認(rèn)知功能損害，給患者制定合理的治療方案及改善患者生活質(zhì)量。