Matthew M. Hsieh

Harry L. Malech

葉向軍 龔旭波譯 

盧興國審校

中性粒細胞減少癥通常定義為中性粒細胞絕對值（ANC）<1.5×10⁹/L，見于某些遺傳性綜合征、感染、藥物或毒素以及自身免疫性疾病等。中性粒細胞減少癥引起感染的危險取決于三個因素：中性粒細胞絕對值，中性粒細胞在骨髓中的儲備量，以及中性粒細胞減少的持續(xù)時間。ANC為0.5~1.0×10⁹/L時危險性增加，而<0.5×10⁹/L時危險性最大。ANC下降或穩(wěn)定在較低水平，并在感染狀態(tài)或其他骨髓應激狀態(tài)下仍不能增加者，其并發(fā)癥的危險要遠高于幾個月或幾年穩(wěn)定的低白細胞數(shù)而在感染時白細胞數(shù)明顯升高者。

（一）藥物誘導的中性粒細胞減少癥

藥物可以通過下列一個或多個機制引起中性粒細胞減少：對快速分裂的骨髓細胞產(chǎn)生直接的細胞毒效應，免疫或其他非免疫介導的中性粒細胞的破壞（表1）。最近的回顧性研究表明，從接觸藥物到發(fā)生中性粒細胞減少的持續(xù)時間可以從一周之內(nèi)至60天不等。中性粒細胞可嚴重減少（如ANC<0.1×10⁹/L），但通常只需在停止藥物5~10天后中性粒細胞計數(shù)開始恢復。重新給予致敏藥物可使中性粒細胞數(shù)突然減少。必須注意的是雖然有些藥物（簡要目錄見表1）更經(jīng)常地被認為是引起藥物相關(guān)中性粒細胞減少的原因；嚴重的免疫介導、藥物介導的中性粒細胞減少可與任何藥物相關(guān)，包括如阿司匹林或撲熱息痛等看似不太可能的藥物。

表1 引起中性粒細胞減少癥的常用藥物

抗血小板藥物：噻氯匹啶

磺胺類含藥：柳氮磺吡啶，氨苯砜

抗甲狀腺藥物：甲硫咪唑，丙基硫尿嘧啶

2,5-二羥苯磺酸鈣

抗菌藥物：特別是青霉素類, 頭孢菌素類，碳青酶烯類

NSAID類藥物: 安乃近，消炎痛

三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明

心臟用藥：抗心律失常劑，地高辛，利尿劑，ACE抑制劑

胃食管反流/潰瘍藥：西咪替丁，雷尼替丁

抗精神病藥：氯氮平，氯丙嗪

抗病毒藥（抗HIV、HSV、CMV）

類風濕關(guān)節(jié)炎藥：青霉胺，金化合物

化療

ACE為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶; CMV為巨細胞病毒; HIV為人類免疫缺陷病毒; HSV為單純皰疹病毒; NSAID為非類固醇消炎藥物

（二）感染相關(guān)中性粒細胞減少癥

伴隨感染后發(fā)生的中性粒細胞減少癥是常見的，并可由以下一個或多個原因引起：破壞、著邊（炎癥初期白細胞附集于血管壁）、進入組織或骨髓抑制。病毒感染引起的中性粒細胞減少可在幾天之內(nèi)出現(xiàn)，而且可在病毒血癥期間持續(xù)減少。病毒引起中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間通常輕微且短暫，但EB病毒、肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的中性粒細胞減少可嚴重而持久。革蘭陰性桿菌感染時骨髓中性粒細胞儲備受損，如新生兒和老年患者以及長期免疫抑制者，可引起中性粒細胞減少。原蟲（利什曼原蟲）和立克次體（落磯山斑疹熱和埃立克體）感染也可引起白細胞減少，且常伴貧血和（或）血小板減少。

（三）免疫相關(guān)中性粒細胞減少癥

這種形式的中性粒細胞減少通常與針對中性粒細胞抗原的特異性抗體相關(guān)（不能與抗核抗體相混淆）。這些抗體可與自身免疫性疾病一起出現(xiàn)。臨床上，許多綜合癥狀相似，簡要討論如下。

新生兒同種免疫性中性白細胞減少癥，母體IgG抗體直接針對胚兒中性粒細胞上的父系抗原造成中性粒細胞中度減少，呈自限性，僅持續(xù)幾周至幾個月。這些新生兒感染的危險性增加，而且肺、皮膚或泌尿道可發(fā)生革蘭陽性或陰性細菌感染?？捎每股睾挽o脈注射免疫球蛋白（IVIg）治療，也可用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）作為支持治療。

嬰兒或兒童期自身免疫性中性粒細胞減少癥，常見2歲以下患者。中性粒細胞減少程度不定，感染可發(fā)生在口咽、耳、鼻竇和上呼吸道。中性粒細胞減少可在數(shù)月或數(shù)年后自發(fā)好轉(zhuǎn)，通常不需治療。在急性感染期間給予抗生素和G-CSF治療，而TMP/SMX常作為預防用藥。

成人自身免疫性中性粒細胞減少典型的代表性疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎或膠原血管病者。費爾蒂綜合征（Felty syndrome）表現(xiàn)為中性粒細胞減少、類風濕關(guān)節(jié)炎和脾腫大三聯(lián)征。這些中性粒細胞減少的程度是可變的，而潛在自身免疫性疾病的治療一般能改善中性粒細胞減少。在發(fā)生自身免疫性中性粒細胞減少時可能并無共存的自身免疫性疾病，因臨床綜合癥狀未能很好顯露。

大顆粒淋巴細胞增多癥是由異常增殖的T或NK細胞浸潤骨髓、脾和肝臟引起，造成不同程度的全血細胞減少和脾腫大。這可能是一種寡克隆或單克隆性疾病，其中更具侵襲性者被認為是一種白血病。它通常55歲以上患病。實驗室評估會發(fā)現(xiàn)多種異常：60％患者淋巴細胞增多（>5×10⁹/L），80％的ANC<1.5×10⁹/L，50％的血紅蛋白<110g/L，20％的血小板<15×10⁹/L，40％的LGL為1~4×10⁹/L。LGL也可與其他自身免疫性疾病，髓系和B細胞惡性腫瘤或?qū)嶓w腫瘤一起出現(xiàn)。骨髓檢查結(jié)果不一，但大多數(shù)骨髓增生明顯活躍。除非有反復的感染或癥狀性貧血，否則沒有必要治療。皮質(zhì)類固醇和環(huán)孢菌素已被使用，反應率普遍良好。侵襲性的單克隆性LGL病應視為一種白血病，需要特殊化療以適當控制疾病。

（一）嚴重的先天性中性粒細胞減少癥（Kostmann綜合征和常染色體顯性遺傳）

Kostmann博士在1956年報告了瑞典北部幾個家庭中發(fā)現(xiàn)伴反復細菌感染的嚴重中性粒細胞減少癥。后來在其他地理位置發(fā)現(xiàn)也這種綜合征。Kostmann綜合征是一種嚴重的常染色體隱性遺傳性先天性中性粒細胞減少的罕見病，發(fā)病率約為1~2/百萬人。最近的研究表明，Kostmann綜合征是由HAX1基因突變引起。幾乎一半的常染色體顯性遺傳或散發(fā)型的嚴重先天性中性粒細胞減少者與中性粒細胞彈性蛋白酶（ELA2）突變有關(guān)。據(jù)推測ELA2突變是在髓細胞水平造成信號轉(zhuǎn)導的缺陷和細胞程序性死亡（凋亡）的原因。發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)錯誤折疊的細胞機制可引起這些作用。另外可發(fā)現(xiàn)導致骨髓增生異常和（或）急性髓細胞白血病的異常：G-CSF受體基因突變，RAS癌基因突變或7號染色體單體。據(jù)報告常染色體顯性型中性粒細胞減少是由于GFI1基因雜合突變造成的，它可影響ELA2。

臨床上，這些人早在出生2~3個月時，就發(fā)生下列一個或多個部位革蘭陽性或陰性菌感染：皮膚、耳朵、口腔、胃腸道黏膜、上下呼吸道、泌尿道或血液。血細胞計數(shù)中性粒細胞數(shù)常<0.5×10⁹/L，單核細胞和嗜酸粒細胞代償性增多。骨髓活檢顯示粒系成熟欠佳，停滯在早幼、中幼粒細胞階段而缺乏桿狀核或中性分葉核粒細胞。治療包括支持療法和急性感染時抗生素治療。3~10μg/kg 的G-CSF已被成功用于提升中性粒細胞數(shù)并減少感染頻率。少數(shù)人每天需要量在30μg/kg以上。目前認為G-CSF與G-CSF基因的獲得性突變無關(guān)，并認為伴有此病者G-CSF本身不引起白血病。但需要較長持續(xù)時間或高累積劑量G-CSF治療的患者中，可能有較嚴重的后果，轉(zhuǎn)化為白血病的危險高。長期使用G-CSF副作用包括骨髓增殖引起的骨痛、骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松以及脾腫大。有HLA匹配同胞供者時，骨髓移植是一個治愈性方案。

（二）周期性中性粒細胞減少癥

遺傳性周期性中性粒細胞減少癥的發(fā)病率未知。其病因亦未完全清楚，雖然中性粒細胞彈性蛋白酶19p13.3突變與這種疾病相關(guān)，并推測由中性粒細胞凋亡并激發(fā)這種循環(huán)所致。臨床上中性粒細胞計數(shù)可在非常低或無粒細胞到正常范圍低值之間擺動，平均周期長度21天，粒細胞減少持續(xù)3~6天。中性粒細胞計數(shù)最低點可以為低至0.2×10⁹/L或零。血小板、網(wǎng)織紅細胞、淋巴細胞和單核細胞計數(shù)也可能有正常到高值之間的“逆周期”，與中性粒細胞周期一致也可不同步。連續(xù)骨髓檢查將顯示中性粒細胞計數(shù)正常時骨髓也正常，而在中性粒細胞減少期骨髓幼稚粒細胞也少。周期性中性粒細胞減少癥患者在正常中性粒細胞數(shù)期間可無癥狀，而在中性粒細胞減少期間可有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、輕度的皮膚感染和（或）口腔黏膜潰瘍。輕度皮膚感染和（或）口腔潰瘍應對癥治療。每1或2天用2~3μg/kg 的G-CSF似乎可升高中性粒細胞的低點、縮短周期，減少感染。GM-CSF不能有效地治療遺傳性周期性中性粒細胞減少癥。

（三）與臨床中性粒細胞顯著減少相關(guān)的其他遺傳性疾病

有一些遺傳性疾病臨床上觀察到中性粒細胞顯著減少，但中性粒細胞減少并不是這些遺傳綜合征最突出的特征。有三個例子可供參考。一個特異的突變引起Wiskott - Aldrich綜合征，可伴有中性粒細胞減少。疣-低丙種球蛋白血癥-感染-骨髓粒細胞缺乏癥（WHIM）綜合征患者，是由遺傳性C末端的CXCR4截斷造成的，臨床上中性粒細胞顯著減少，G-CSF治療有反應。第三個例子是，CD40配體缺乏癥（X連鎖高IgM綜合征）中的一個亞組，有顯著的中性粒細胞減少。

三、其他中性粒細胞減少癥

（一）特發(fā)性中性粒細胞減少癥

又稱慢性特發(fā)性中性粒細胞減少癥，發(fā)病率為2~4/百萬人，可見于兒童和成人。除了不能檢出抗中性粒細胞抗體外，其臨床行為與自身免疫性中性粒細胞減少癥非常相似，其他檢查無診斷意義。這些患者中性粒細胞大多數(shù)中度減少，癥狀輕微。一小部分患者有嚴重的中性粒細胞減少，反復發(fā)熱，口咽部感染（黏膜潰瘍、牙齦炎）或嚴重的全身性感染。治療主要是緩解癥狀和感染部位給予抗生素治療。有嚴重臨床癥狀者，G-CSF 1~3μg/kg每周或隔日一次。應用G-CSF者，未見繼發(fā)骨髓增生異常綜合征和白血病的風險，一般在感染或其他應激狀態(tài)時中性粒細胞數(shù)增加患者有良性的臨床過程。

（二）良性種族性中性粒細胞減少

良性種族性中性粒細胞減少(BEN)主要見于非洲裔人，包括非裔美國人、也門猶太人和加勒比與中東的某些地區(qū)。此前的研究表明，高達25％的非美國非洲裔人和約4％的非洲裔美國人，中性粒細胞數(shù)<1.5×10⁹/L。其原因還不清楚，但一些研究人員先前已排除了干細胞疾病、過度著邊和分化缺陷，這表明可能是一種基于正常人群的變異型?？刂蒲h(huán)中性粒細胞水平正常調(diào)控點的生理機制仍然未知，但有建議稱，SDF-1趨化因子的CXCR4趨化因子受體在骨髓釋放中性粒細胞過程中可能發(fā)揮作用，而且至少在理論上這一細胞因子及其受體在表達或功能上的差異能影響這個調(diào)控點?；蛟S該受體或其他受體的正常變異型可導致這些人群中平均循環(huán)中性粒細胞數(shù)的差異。這種基于種族的中性粒細胞減少變異型的個體在臨床上無癥狀，不會發(fā)生反復性口腔、皮膚或全身性感染。當這些人獲得典型的病毒或細菌感染時，這些感染不會更嚴重，也不需要較長的療程。實驗室評估多種血細胞計數(shù)幾年間異常結(jié)果的存在，而骨髓檢查正常。除了一般的對癥治療和根據(jù)需要使用抗生素（同正常健康成人），無需另外治療，但必須注意這種變異型以避免不必要的醫(yī)療評估。