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由于卵巢癌的臨床癥狀不明顯，早期腫瘤在盆腔檢查中難以察覺，導(dǎo)致70%-75%的卵巢癌患者在確診時(shí)已屬晚期，并已擴(kuò)散到其他器官，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，卵巢癌因此被稱為“沉默的殺手”。 因此，早期診斷是改善卵巢癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。
目前，臨床上常用的卵巢癌篩查方法包括卵巢癌標(biāo)志物的血清學(xué)檢測(cè)、經(jīng)陰超聲（TVU）為代表的影像學(xué)檢查等。其中，血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物（主要是CA125、HE4）的檢測(cè)由于簡便、快捷且無侵入性，在臨床上得以廣泛應(yīng)用。
CA125是一種來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的大分子糖蛋白，其在卵巢癌臨床診斷中的應(yīng)用已達(dá)30余年，被認(rèn)為是目前卵巢癌生物標(biāo)志物檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床上當(dāng)發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊伴CA125升高時(shí)，尤其對(duì)于絕經(jīng)后婦女，應(yīng)考慮卵巢癌可能。Medeiros等[1]的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧顯示，CA125對(duì)卵巢癌診斷的靈敏度達(dá)80%。 在治療反應(yīng)評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)領(lǐng)域，CA125同樣具有較高的應(yīng)用價(jià)值[2]： 在一項(xiàng)2192例上皮性卵巢癌的薈萃分析中，以500 KU／L為界預(yù)測(cè)滿意手術(shù)的敏感性為 68.9％，特異性63.2％。Gemer等的研究中，以術(shù)前CA125 400 KU／L為界，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性同樣達(dá)到62%。 大量臨床研究證實(shí)，CA125反應(yīng)能良好反映疾病狀況和化療效果，作為療效評(píng)價(jià)的獨(dú)立指標(biāo)，已被廣泛接受 ，并與UICC和WHO標(biāo)準(zhǔn)一同應(yīng)用于臨床。 一項(xiàng)總結(jié)多項(xiàng)GOG臨床試驗(yàn)的研究顯示 ，卵巢癌治療前CA125增高1倍 ，疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)度增加7％。也有報(bào)道在化療第二/三療程時(shí)，血清CA125未達(dá)正常(<35><> 然而CA125作為卵巢檢測(cè)“金標(biāo)準(zhǔn)”也并不完美，CA125在I期卵巢癌中陽性率很低，僅30%-50%；此外還存在組織特異性差，受絕經(jīng)狀態(tài)影響大等缺點(diǎn)。
HE4即人附睪蛋白4，其最早發(fā)現(xiàn)于人的附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中，屬于乳清酸性蛋白家族。相比于CA125，后起之秀HE4的指標(biāo)性能可能更具優(yōu)勢(shì): HE4在早期卵巢癌的檢測(cè)性能顯著優(yōu)于CA125及其他標(biāo)志物。Montagnana等[3]研究發(fā)現(xiàn) HE4的釋放要比CA125早，其在早期卵巢惡性腫瘤中診斷的敏感度遠(yuǎn)高于CA125（82.7%/45.9%）。Havrilesky等[4]的研究也有一致的結(jié)果，HE4對(duì)I/II期卵巢癌的靈敏度達(dá)62%-83%，顯著高于CA125（45.9%）及其他卵巢癌標(biāo)志物。 HE4的特異性更佳，Schummer等[5]的研究發(fā)現(xiàn)HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織中不表達(dá)； HE4很少在良性婦科疾病中有顯著升高，故能更好的區(qū)分良惡性。如Moore等人[6]的研究顯示，HE4水平僅在3%的子宮內(nèi)膜異位癥患者有升高，而CA125的陽性率則高達(dá)65%。據(jù)Moore等[7]的研究結(jié)果，HE4診斷卵巢癌的靈敏度顯著優(yōu)于CA125（72.9% vs 43.3%，SPE=95%）及SMRP、HE4等多種卵巢癌標(biāo)志物。 HE4的臨床應(yīng)用面更廣，其檢測(cè)也更方便。不同于CA125，HE4檢測(cè)不受女性絕經(jīng)狀態(tài)的影響，對(duì)于絕經(jīng)前女性其檢測(cè)可在月經(jīng)周期的任意階段進(jìn)行，甚至不受激素治療的影響。
當(dāng)然，HE4也并非全能，在部分已確診卵巢癌（常見于粘蛋白型卵巢癌或生殖細(xì)胞型卵巢癌）的患者中，HE4可能并無水平異常；HE4的檢測(cè)特異性同樣未達(dá)到100%，HE4在子宮內(nèi)膜癌中也有較高陽性率[8]。因此，HE4在卵巢癌篩查診斷中的應(yīng)用依然存在較大的局限性。 CA125+HE4——聯(lián)合檢測(cè)！
CA125與HE4的聯(lián)合檢測(cè)，尤其是在兩指標(biāo)基礎(chǔ)上算出的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（ROMA指數(shù)、RMI-II等）或許是更佳的篩查策略。
CA125與HE4的表達(dá)相互獨(dú)立，兩者在卵巢癌患者中的分布具有顯著差異。例如，Wong等人[9]的研究顯示，CA125陰性的卵巢癌患者中仍有32%的HE4陽性；Zheng等人[10]發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者中，66.67%的CA125陰性樣本呈HE4陽性，而同時(shí)88.0%的CA125陽性樣本為HE4陰性。此外有研究認(rèn)為[11]，在子宮內(nèi)膜樣癌組，CA125 的陽性率顯著低于HE4，而在粘液性腺癌組，CA125的陽性率則顯著高出HE4。因此，兩指標(biāo)可互為補(bǔ)充，從而增大卵巢癌的檢出。
為了充分應(yīng)用現(xiàn)有卵巢癌檢測(cè)指標(biāo)的準(zhǔn)確性，大量學(xué)者提出了ROMA的概念。
ROMA指數(shù)是對(duì)HE4和CA125采用特定的公式計(jì)算得到的值。公式綜合了絕經(jīng)狀態(tài)參數(shù)，同時(shí)降低了單一因素所致的假陽性率，因此其診斷靈敏度和特異性相比任一單項(xiàng)的檢測(cè)均有顯著提高。
Molina等[12]研究顯示，HE4診斷卵巢癌的靈敏度、特異度、AUC值分別為79.3%、98.9%、0.936，CA125的對(duì)應(yīng)值分別為82.9%、70.9%、0.853，而ROMA的相應(yīng)值為90.1%、87.7%、0.952（如下圖）。同時(shí)Anton等、Kalapotharakos等及Sandri等的研究均得到了類似的結(jié)論。國內(nèi)的研究結(jié)果也多與這些研究結(jié)果一致。目前ROMA指數(shù)已經(jīng)被 FDA 批準(zhǔn)用于女性盆腔包塊的診斷和鑒別診斷。
CA125、HE4、ROMA指數(shù)的靈敏度、特異度及AUC值比較
ROMA指數(shù)通過將盆腔腫塊患者分為罹患卵巢癌的高危和低危人群，為臨床上卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)、早診治以及提高卵巢癌患者的預(yù)后提供了新的路徑。
盡管多年來卵巢癌篩查的技術(shù)方法不斷發(fā)展，但目前沒有一種單一篩查的模式可以作為一種理想的篩查方法。近年來陸續(xù)新發(fā)現(xiàn)了多種卵巢癌相關(guān)血清標(biāo)志物，如SMRP、Opn、CA725、B7-H4等，但均不能達(dá)到臨床應(yīng)用要求。
因此，CA125與HE4的聯(lián)合檢測(cè)以及在此基礎(chǔ)上ROMA指數(shù)的模型計(jì)算仍然是目前最簡單高效的卵巢癌早期篩查手段之一。
透景生命在高端體外診斷檢測(cè)領(lǐng)域潛心多年，持續(xù)專注于產(chǎn)品的研發(fā)創(chuàng)新和品質(zhì)提升，腫瘤標(biāo)志物系列產(chǎn)品項(xiàng)目齊全，上述卵巢癌兩項(xiàng)標(biāo)志物CA125及HE4均被覆蓋。
其中全自動(dòng)流式熒光平臺(tái)（TESMI）上的腫標(biāo)檢測(cè)由于具有多重聯(lián)檢優(yōu)勢(shì)，一次檢測(cè)可出7項(xiàng)結(jié)果，檢測(cè)速度高達(dá)840 T/h。化學(xué)發(fā)光平臺(tái)的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)采用吖啶酯發(fā)光，打破進(jìn)口免疫平臺(tái)封閉性，開發(fā)出可兼容雅培ARCHITECT i2000SR的21項(xiàng)指標(biāo)，溯源至雅培，質(zhì)量過硬。
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