胰腺癌發(fā)病率逐年增加，位列癌癥致死原因第5位。盡管胰腺癌診治現(xiàn)狀不容樂觀，但在腫瘤學(xué)新理念的推動下其臨床診療水平近年仍取得明顯進(jìn)步。中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會結(jié)合現(xiàn)狀制定了最新版《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》，以期規(guī)范和提高中國胰腺癌診治水平。其內(nèi)容主要包括胰腺癌的診斷和分型、分期，以外科、化療和放療為主的綜合治療，以及患者全程管理。本指南具有鮮明的特點(diǎn)，除規(guī)范了診治策略外，還以問題導(dǎo)向式的章節(jié)結(jié)構(gòu)對胰腺癌綜合診治中的19個(gè)熱點(diǎn)問題予以討論和推薦，包括：對活檢和標(biāo)本部位進(jìn)行的選擇，胰腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定，腫瘤可切除性的評估，術(shù)前減黃的必要性及方式，微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌中的應(yīng)用，擴(kuò)大切除對手術(shù)療效的影響，標(biāo)準(zhǔn)胰頭癌根治術(shù)中是否聯(lián)合第16組淋巴結(jié)清掃，血清腫瘤標(biāo)志物對治療療效的預(yù)測，以及新輔助治療在可切除患者中的應(yīng)用等。本指南的頒布將有利于?？漆t(yī)師對胰腺癌診治的全面認(rèn)知，能進(jìn)一步規(guī)范和提高不同層次醫(yī)師的診治水平。 胰腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢。2017年美國癌癥協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國胰腺癌新發(fā)病例數(shù)男性列第11位、女性列第8位，居惡性腫瘤死亡率第4位。中國國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也顯示，胰腺癌位居中國城市男性惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，居北京市和上海市人群惡性腫瘤死亡率的第5位。 胰腺癌的診治現(xiàn)狀不容樂觀，但在腫瘤學(xué)新理念的推動下臨床診療水平已取得明顯進(jìn)步： (1)多學(xué)科協(xié)作診療模式(multidisciplinary team，MDT)得到普及，由多學(xué)科專家根據(jù)腫瘤臨床及分子生物學(xué)特征，結(jié)合患者體能狀況制定出個(gè)體化治療方案，貫穿診療全程。 (2)高通量測序技術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)生物學(xué)分析對胰腺癌進(jìn)行分子分型，同時(shí)結(jié)合皮下或原位移植瘤動物模型開展藥物敏感性的臨床前研究，為胰腺癌'個(gè)體化診療'提供思路。 (3)臨床試驗(yàn)的開展和多中心跨區(qū)域合作為胰腺癌新藥研發(fā)和治療方案的優(yōu)化提供了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為改善患者預(yù)后提供參考。中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會結(jié)合中國國情制定了本指南，以期規(guī)范和提高我國胰腺癌診治水平。 一、胰腺癌的診斷 胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，常表現(xiàn)為上腹部不適、腰背部痛、消化不良或腹瀉等，易與其他消化系統(tǒng)疾病相混淆?；颊呤秤麥p退，體重下降，出現(xiàn)癥狀時(shí)大多已屬中晚期。 1.胰腺癌的危險(xiǎn)因素： 1．長期吸煙、高脂飲食、體重指數(shù)超標(biāo)、過量飲酒、伴發(fā)糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。 2．CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突變被證實(shí)與家族性胰腺癌發(fā)病密切相關(guān)。 2.實(shí)驗(yàn)室檢查： 1．糖類抗原CA19－9是目前最常用的胰腺癌診斷標(biāo)志物，具有以下臨床特征： 將血清CA19－9>37 U/ml作為陽性指標(biāo)，診斷胰腺癌的靈敏度和特異度分別達(dá)到78.2%和82.8%。約10%的胰腺癌患者Lewis抗原陰性，CA19－9不升高，此時(shí)需結(jié)合其他腫瘤標(biāo)志物如CA125和(或)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等輔助診斷。對于CA19－9升高者，在排除膽道梗阻或膽道系統(tǒng)感染等因素后應(yīng)高度懷疑胰腺癌。 2．血糖變化也與胰腺癌發(fā)病或進(jìn)展有關(guān)： (1)老年、體重指數(shù)低、無糖尿病家族史的新發(fā)糖尿病者，應(yīng)警惕胰腺癌的發(fā)生。 (2)既往長期罹患糖尿病，短期出現(xiàn)血糖波動且難以控制者，亦應(yīng)警惕胰腺癌的發(fā)生。 (3)前瞻性研究結(jié)果顯示，空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加14%。 3．其他生物學(xué)靶點(diǎn)： 如外周血內(nèi)microRNA、ctDNA、外泌體內(nèi)Glypican－1等也具有潛在臨床應(yīng)用前景，尚待高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證實(shí)。 3.影像學(xué)檢查： 影像學(xué)技術(shù)診斷胰腺癌的基本原則： (1)完整(顯示整個(gè)胰腺)； (2)精細(xì)(層厚1～3 mm的薄層掃描) ； (3)動態(tài)(動態(tài)增強(qiáng)、定期隨訪) ； (4)立體(多軸面重建，全面了解毗鄰關(guān)系)。 1．增強(qiáng)三維動態(tài)CT薄層掃描是目前診斷胰腺癌最常用的手段，能清晰顯示腫瘤大小、位置、密度及血供情況，并依此判斷腫瘤與血管[必要時(shí)采用CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)檢查]、鄰近器官的毗鄰關(guān)系，指導(dǎo)術(shù)前腫瘤的可切除性及新輔助化療效果評估。 2．MRI除顯示胰腺腫瘤解剖學(xué)特征外，還可清晰地顯示胰腺旁淋巴結(jié)和肝臟內(nèi)有無轉(zhuǎn)移病灶；且在與水腫型或慢性腫塊型胰腺炎鑒別方面優(yōu)于CT檢查。磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholaniopancreatography，MRCP)與MRI薄層動態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合應(yīng)用，有助于明確胰腺囊性和實(shí)性病變(尤其是囊腺瘤、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤的鑒別診斷)，并進(jìn)一步明確胰管、膽管的擴(kuò)張及侵犯情況，診斷價(jià)值更高。 3．正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)－CT檢查圖像可顯示腫瘤的代謝活性和代謝負(fù)荷，在發(fā)現(xiàn)胰外轉(zhuǎn)移和評價(jià)全身腫瘤負(fù)荷方面具有明顯優(yōu)勢。 4．超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)在內(nèi)鏡技術(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合了超聲成像，提高了胰腺癌診斷的靈敏度和特異度；特別是EUS引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢(fine needle aspiration，EUS－FNA)，已成為胰腺癌定位和定性診斷最準(zhǔn)確的方法。另外，EUS也有助于判斷腫瘤分期，診斷T1～2期胰腺癌的靈敏度和特異度分別為72%和90%，診斷T3～4期胰腺癌的靈敏度和特異度分別為90%和72%。 4.病理學(xué)檢查： 組織病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查是診斷胰腺癌的'金標(biāo)準(zhǔn)'。除擬行手術(shù)切除的患者外，其余患者在制訂治療方案前均應(yīng)力爭明確病理學(xué)診斷。目前獲得組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的方法包括： (1)EUS或CT引導(dǎo)下穿刺活檢； (2)腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查； (3)腹腔鏡或開腹手術(shù)下探查活檢。 二、胰腺癌的病理學(xué)類型 根據(jù)WHO分類，胰腺惡性腫瘤按照組織起源可分為上皮來源和非上皮來源，其中上皮來源的腫瘤包括來自于導(dǎo)管上皮、腺泡細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的導(dǎo)管腺癌、腺泡細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及各種混合性腫瘤。本胰腺癌指南中主要針對導(dǎo)管腺癌[包括腺鱗癌、膠樣癌(黏液性非囊性癌)、肝樣腺癌、髓樣癌、印戒細(xì)胞癌、未分化癌、伴有破骨樣巨細(xì)胞的未分化癌等特殊亞型]和腺泡細(xì)胞癌。 隨著一系列高通量分子病理學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，胰腺癌的分子分型(表1)為臨床藥物選擇提供了一定參考：如基因組不穩(wěn)定型因合并BRCA通路突變或信號異常，被認(rèn)為對鉑類藥物敏感；而免疫型因表達(dá)較多的腫瘤特異性抗原及存在相關(guān)免疫細(xì)胞浸潤，可能從免疫治療中獲益。然而受目前取材方式的限制和高通量檢測過程耗時(shí)較長等因素的影響，分子分型尚不能常規(guī)開展并用于指導(dǎo)臨床治療，但胰腺癌分子分型的探討可能會成為未來開展'個(gè)體化綜合診療'的基礎(chǔ)。 三、胰腺癌的分期 第八版AJCC分期系統(tǒng)中的胰腺癌TNM分期系統(tǒng)的實(shí)用性和準(zhǔn)確性在我國多個(gè)中心的研究中獲得驗(yàn)證(表2)。但在如何更好地平衡分期系統(tǒng)中腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，以及如何結(jié)合腫瘤生物學(xué)因素進(jìn)行優(yōu)化等方面，這一分期系統(tǒng)仍需要更深層次的探討。 四、胰腺癌的外科治療 根治性切除(R0)是目前治療胰腺癌最有效的方法。術(shù)前應(yīng)開展MDT討論，依據(jù)影像學(xué)評估將胰腺癌分為可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部進(jìn)展期胰腺癌、合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌(表3)。 1.可切除胰腺癌的手術(shù)治療： 1．胰頭癌：推薦根治性胰十二指腸切除術(shù)： (1)包括完整切除胰頭部及鉤突，并行區(qū)域淋巴清掃。要求膽管、胃或十二指腸、胰頸和腸系膜上動脈切緣陰性。 (2)微創(chuàng)根治性胰十二指腸切除術(shù)在手術(shù)安全性、淋巴結(jié)清掃數(shù)目和R0切除率方面與開腹手術(shù)相當(dāng)，但其'腫瘤學(xué)'獲益性有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)，推薦在專業(yè)的大型胰腺中心由有經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科醫(yī)師開展。 2．胰體尾癌：推薦根治性胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)： (1)微創(chuàng)胰體尾切除術(shù)的手術(shù)安全性和根治性與開腹手術(shù)相比無差異，已獲得較為廣泛的應(yīng)用與認(rèn)可，但其'腫瘤學(xué)'獲益性仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，推薦在專業(yè)的大型胰腺中心由有經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科醫(yī)師開展。 (2)根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)在提高腫瘤R0切除率和淋巴清掃方面具有優(yōu)勢，但其對患者長期生存的影響有待臨床研究證實(shí)。 3．部分胰腺頸部癌或胰腺多中心病灶的患者，可考慮行全胰腺切除。此類患者的手術(shù)操作及圍手術(shù)期處理更加復(fù)雜，推薦在專業(yè)的大型胰腺中心由有經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科醫(yī)師開展。 4．?dāng)U大淋巴結(jié)清掃或神經(jīng)叢切除，以及聯(lián)合動靜脈或多器官切除等擴(kuò)大切除術(shù)對胰腺癌患者預(yù)后的改善存在爭論，仍需要臨床研究驗(yàn)證(胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)根治與擴(kuò)大切除術(shù)的手術(shù)范圍見表4)。 2.交界可切除胰腺癌的手術(shù)治療： 1．交界可切除胰腺癌患者能否從手術(shù)中獲益，目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議進(jìn)行臨床研究。 2．新輔助治療是目前交界可切除胰腺癌患者的首選治療方式。部分交界可切除胰腺癌患者可從新輔助治療中獲益。對于新輔助治療后序貫?zāi)[瘤切除的患者，聯(lián)合靜脈切除如能達(dá)到R0根治，則患者的生存獲益與可切除患者相當(dāng)。聯(lián)合動脈切除對患者預(yù)后的改善存在爭論，尚需前瞻性大樣本的數(shù)據(jù)評價(jià)。 3．不推薦這部分患者行姑息性R2切除，特殊情況如止血挽救生命除外。 3.局部進(jìn)展期胰腺癌的手術(shù)治療： 1．對CT或EUS引導(dǎo)下反復(fù)穿刺活檢仍無法明確病理學(xué)診斷的局部進(jìn)展期胰腺癌患者，可行手術(shù)(腹腔鏡或開腹)探查活檢以明確病理學(xué)診斷。 2．合并膽道和消化道梗阻的局部進(jìn)展期胰腺癌患者，優(yōu)先考慮行內(nèi)支架置入解除梗阻。當(dāng)支架置入失敗而患者體能狀況尚可時(shí)，推薦開展胃－空腸吻合術(shù)或膽囊(或膽管)－空腸吻合術(shù)。 3．術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤無法切除但存在十二指腸梗阻的患者，應(yīng)行胃－空腸吻合術(shù)；對尚未出現(xiàn)十二指腸梗阻、預(yù)期生存時(shí)間超過3個(gè)月的患者，仍建議行預(yù)防性胃－空腸吻合術(shù)；腫瘤無法切除而存在膽道梗阻，或預(yù)期可能出現(xiàn)膽道梗阻的患者，建議行膽總管(或肝總管)－空腸吻合術(shù)。 4．術(shù)中探查判定腫瘤無法切除的患者，在解除膽道、消化道梗阻同時(shí)，應(yīng)盡量取得病理學(xué)診斷證據(jù)。 4.合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌的手術(shù)治療： 1．不推薦合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者行減瘤手術(shù)。 2．部分合并遠(yuǎn)處孤立轉(zhuǎn)移灶的胰腺癌患者經(jīng)過系統(tǒng)化療后，若腫瘤明顯退縮且預(yù)計(jì)手術(shù)能達(dá)到R0切除，則推薦參加手術(shù)切除的臨床研究。 3．對于合并膽道及消化道梗阻的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，優(yōu)先考慮行內(nèi)支架置入解除梗阻。當(dāng)支架置入失敗且患者體能狀態(tài)尚可時(shí)，才考慮開展姑息性旁路手術(shù)。 五、胰腺癌的化療 理論上胰腺癌患者化療前均應(yīng)獲得細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)證據(jù)，并行MDT討論。化療策略主要包括術(shù)后輔助化療、新輔助化療、局部進(jìn)展期不可切除或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的姑息性化療等。 1.可切除胰腺癌的化療原則： 1．根治術(shù)后的胰腺癌患者如無禁忌證，均應(yīng)行輔助化療。 2．輔助化療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物[包括卡培他濱、替吉奧、氟尿嘧啶(5－fluorouracil，5－FU)聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣]為主的單藥治療；體能狀態(tài)較好的患者，建議聯(lián)合化療。常用方案見表5。 3．術(shù)后體能狀態(tài)恢復(fù)較好的患者，輔助化療起始時(shí)間盡可能控制在術(shù)后8周內(nèi)，療程達(dá)到6個(gè)療程及以上。 4．推薦針對具有高危因素的可切除胰腺癌患者開展新輔助化療。高危因素包括： (1)較高水平的血清CA19－9； (2)較大的胰腺原發(fā)腫瘤； (3)廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； (4)嚴(yán)重消瘦和極度疼痛等。2016年中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會多學(xué)科臨床研究協(xié)作學(xué)組(Chinese Study Group For Pancreatic Cancer，CSPAC)專家共識推薦具有術(shù)前血清學(xué)特征'CEA異常升高、CA125異常升高、CA19－9≥1 000 U/ml'的可切除胰腺癌患者接受2～4個(gè)療程的新輔助化療。 5．新輔助化療后行根治手術(shù)且術(shù)后無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)的可切除胰腺癌患者，建議MDT評估后繼續(xù)開展輔助化療，方案參考前期新輔助化療的反應(yīng)或臨床研究結(jié)論。 2.交界可切除胰腺癌的化療原則： 1．交界可切除胰腺癌患者的治療策略目前缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)支持，建議開展相關(guān)臨床研究。 2．體能狀態(tài)良好的交界可切除胰腺癌患者，建議開展術(shù)前新輔助治療；術(shù)后經(jīng)MDT評估后再決定是否追加輔助化療。輔助化療方案參考對新輔助化療的反應(yīng)或臨床研究結(jié)論(表6)。推薦根據(jù)患者的體能狀態(tài)盡可能選擇一線化療方案。 3．經(jīng)新輔助治療后仍無法手術(shù)切除的患者，依據(jù)晚期胰腺癌的化療原則繼續(xù)化療(表7)。 3.不可切除的局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌的化療原則： 1．不可切除的局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌總體治療效果不佳，建議開展相關(guān)臨床研究。 2．推薦不可切除的局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，依據(jù)體能狀態(tài)選擇一線化療方案開展化療(表7)。 3．一線化療后出現(xiàn)進(jìn)展的胰腺癌可依據(jù)已使用過的藥物、患者合并癥和不良反應(yīng)等選擇非重疊藥物開展二線化療。二線化療比最佳支持治療更有效。對于具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatellite instability，MSI)或錯配修復(fù)(mismatch repair，MMR)特征的胰腺癌，在二線治療中可考慮聯(lián)合使用PD－1抗體。 4．一、二線化療方案失敗后的胰腺癌患者是否繼續(xù)開展化療存在爭議，尚無明確化療方案，建議開展臨床研究。 |
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