牙周炎是由牙周袋內(nèi)致病微生物引起的局部細菌感染性疾病,牙周組織的破壞是復(fù)雜的齦下菌群與特異性的宿主防御機制之間相互作用的結(jié)果。牙周炎治療的基本方法就是消除或控制這些致病菌,傳統(tǒng)的方法是通過潔刮治和根面平整,但根面平整技術(shù)要求較高,而且費時、費力、有時療效不佳?，F(xiàn)在,對牙周炎病因病機本質(zhì)逐漸明了,對其藥物治療日益有效,安全有效的藥物可抑制或消除病源微生物,或調(diào)整炎癥反應(yīng)從而限制組織破壞。牙周可疑致病菌對多種抗菌藥物敏感,用藥方法較多,包括漱口、沖洗、系統(tǒng)用藥、局部應(yīng)用緩釋和控釋藥。近20年來局部用藥(通常是能緩慢持續(xù)釋放藥物的緩釋或控釋制劑),因其可減少全身用藥的不良反應(yīng)、局部藥物濃度高、持續(xù)時間長、無或較少全身性攝入等諸多優(yōu)點,已成為牙周病藥物治療的主要用藥方式。本文就牙周炎治療中局部用藥的現(xiàn)狀及常用緩釋抗菌抑菌劑作一綜述。 1、局部應(yīng)用藥物須滿足的條件 1.1局部應(yīng)用藥物須滿足的第一個條件是藥物要能達到理想的部位牙周炎是牙周組織的慢性感染性炎癥,治療牙周炎的局部藥物應(yīng)針對于牙周袋內(nèi)、軟組織袋壁、暴露的牙骨質(zhì)及根部牙本質(zhì)內(nèi)的殘余細菌。但實驗證實許多局部用藥的藥物不能達到上述所有區(qū)域,比如用漱口及齦上沖洗的方式其中的藥物通常不能達到牙周袋內(nèi)5mm以上,而通過沖洗針頭或其他設(shè)備的齦下灌洗可使藥物達到牙周袋深處,所以局部應(yīng)用藥物要能達到理想的部位,從而發(fā)揮其作用。  1.2局部應(yīng)用藥物須滿足的第二個條件是藥物作用部位有合適的藥物濃度病變部位的不同細菌對不同的藥物有不同的耐受性,亦即某藥物對某細菌須達到其最小抑菌濃度(MIC)或最小殺菌濃度(MBC)才能抑制或殺死這種細菌。另一方面藥物進入牙周袋并不意味著滲透到靶細菌,因為黏附在一起的細菌高度有組織地聚集成生物膜結(jié)構(gòu)可阻礙藥物的擴散或使其無活性,體外培養(yǎng)狀態(tài)下細菌對某藥物的MIC及MBC并不適用于體內(nèi)狀態(tài),對菌斑生物膜中細菌的抗菌作用須更高的藥物濃度。  1.3局部應(yīng)用藥物須滿足的第三個條件是一旦藥物依有效濃度到達作用部位它必須保持足夠時間以使藥效發(fā)揮藥物暴露的時間取決于藥物抑制或破壞靶細菌的機制,例如氯己啶為一種殺菌劑,它通過破壞微生物的細胞膜殺死微生物,所須暴露的時間較短,抑菌劑比如四環(huán)素,它抑制細菌蛋白質(zhì)的合成,所須暴露的時間相對較長。因此,要達到局部應(yīng)用抗微生物制劑的藥理目的,須滿足3個藥物代謝動力學(xué)參數(shù):藥物釋放的部位、維持合適的濃度、持續(xù)足夠的時間。  2、影響局部用藥藥物代謝動力學(xué)的牙周局部因素 2.1牙周清除率齦溝液是齦溝內(nèi)的血清滲出液,齦溝的靜止容積小,流率高,據(jù)估計5mm深的牙周袋內(nèi)的齦溝液1h替換約40遍[7],因此置于齦下的抗菌劑的局部濃度會快速下降。預(yù)計齦溝內(nèi)的藥物的半衰期約1min。袋內(nèi)藥物的快速清除率是維持抗菌制劑有效濃度的主要障礙,維持長的持續(xù)時間需要使用齦下藥物儲庫來持續(xù)釋放藥物以對抗齦溝液流出導(dǎo)致的藥劑持續(xù)流失,齦下藥物儲庫主要通過直接染附及持續(xù)釋放或控制釋放劑型來建立。  2.2直接染附(Substantivity)直接染附指的是藥物在牙周袋內(nèi)結(jié)合到軟硬組織壁,從而建立一個藥物儲庫的物質(zhì)特性。一些藥物對袋內(nèi)壁上皮和/或根面的羥基磷灰石有較高的親和性而結(jié)合其上,牙周袋內(nèi)結(jié)合的藥物和游離的藥物之間建立平衡,隨著齦溝液的流出導(dǎo)致藥物濃度的減低,結(jié)合的藥物便逐漸釋放為游離的生物活性的形式,藥物半衰期因此而延長,治療持續(xù)時間和有多少藥物存儲在儲藥庫有關(guān)。在口腔醫(yī)學(xué)中,利用這個特性,氯己啶首先被報道了通過建立儲藥庫以彌補唾液清除率。在齦下環(huán)境,四環(huán)素和氯林可霉素已證實有直接染附性,并已注意到提高濃度是增加抗菌活性持續(xù)時間所必須的。藥物儲庫可通過牙周袋灌洗、置藥而建立,其大小是延長藥物半衰期及期望的抗菌效果持續(xù)時間的主要影響因素之一。  3、局部藥物釋放裝置(Local Drug Delivery Devices) 局部藥物釋放裝置包括一個藥物儲庫及一個控制藥物釋放速度的限制成分,其主要目的是在局部維持化學(xué)治療藥物的較長時間的有效濃度,以補償齦溝液清除導(dǎo)致的藥物流失。局部藥物釋放裝置分為兩類:持續(xù)或緩慢釋放裝置及控制釋放裝置。緩釋制劑系指藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩慢地非恒速釋放,每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑;控釋制劑系指藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放,每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑。而Langer定義持續(xù)釋放裝置為設(shè)計提供藥物釋放小于24h,而控制釋放系統(tǒng)藥物釋放時間應(yīng)超過1天。齦溝內(nèi)藥物釋放裝置應(yīng)有一個足夠的藥物儲庫以滿足濃度和時間需要。為了使藥物儲庫適合牙周袋的物理空間,釋放裝置應(yīng)能擴張牙周袋的體積并維持尺寸穩(wěn)定,這將避免由于牙周袋軟組織壁的彈性而使藥物過早擠出牙周袋。目前用于牙周炎局部治療的局部藥物釋放系統(tǒng)已有數(shù)種,選用的抗菌藥物有四環(huán)素類(鹽酸四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、強力霉素)、甲硝唑及氯己啶等,劑型有不可吸收的藥條、纖維,可吸收的藥膜、微囊、藥尖、藥膏、凝膠等,已有一些能達到20余天的控制釋放(Doxycycline polymer)。  4、幾種牙周局部釋放裝置的臨床評價 局部藥物釋放的臨床效果主要是通過一些臨床測量結(jié)果來進行評價,如測量探診深度的減少、臨床附著水平的增加、探診出血的減少和病情進展的減緩。然而許多研究使用了不同的設(shè)計及針對不同的病人群,因此這些研究有局限性,論證強度較低,只能作為早期證據(jù)以供參考。近年來有幾個裝置被報道使用了多等級、隨機、對照的臨床研究,它們是美國食品與藥品管理局(FDA)規(guī)定通過或即將通過的、或者歐盟認可的釋放系統(tǒng)。目前,已有5種產(chǎn)品可通過商業(yè)途徑獲得:四環(huán)素纖維(Actisite,Alza Corp.,Mountain View,CA.)、甲硝唑凝膠(Elyzol,Dumex,Copenhagen,Denmark.)、米諾環(huán)素軟膏(Dentomycine,Lederle,UK.;Periocline,Sunstar,Japan.)、洗必太片(PerioChip,Peno Products Ltd.,Jerusalem,Israel.)和強力霉素可吸收聚合體(Atridox,Atrix Labs,Ft.Collins,CO.)。  4.1四環(huán)素纖維四環(huán)素纖維是由生物學(xué)惰性的醋酸乙烯聚合纖維載有25%鹽酸四環(huán)素粉的不可吸收的藥物釋放裝置,應(yīng)用這種纖維是將它填入牙周袋并用氰基丙烯酸鹽黏合劑粘在原處維持7~10天,在治療期結(jié)束時須將它取出。這是一種控制釋放裝置,在齦溝液中的四環(huán)素濃度可超過1300μg/mL并維持7天。研究顯示,當多個牙同時接受治療時,唾液中的濃度在8到51μg/mL,而血清中的水平保持在可檢測之下。  Heijl L等觀察到應(yīng)用四環(huán)素纖維后,齦下微生物被抑制。然而,纖維在局部釋放高濃度四環(huán)素維持10天并不能消除牙周袋內(nèi)的細菌。當四環(huán)素纖維與潔治和根面平整(SRP)、空白載體、未治療相比時,四環(huán)素纖維組在所有測量結(jié)果上都有明顯改進,其程度與SRP組相似,四環(huán)素纖維結(jié)合SRP的聯(lián)合治療較單獨SRP通?？色@得更好的療效。Newman等對維持期的病人研究發(fā)現(xiàn),對常規(guī)護理無反應(yīng)的位點,結(jié)合治療(SRP加四環(huán)素纖維)顯著比單純根面平整好。Tonetti等評價四環(huán)素纖維對持續(xù)出血的下頜Ⅱ度根分叉損害治療的意義,發(fā)現(xiàn)僅在3個月時PD、BOP的下降有差別,而在6個月時其差別已無意義。 4.2甲硝唑凝膠甲硝唑有抗專性厭氧菌能力,多數(shù)牙周致病菌皆為厭氧菌,對其敏感。甲硝唑凝膠含有25%甲硝基噠唑苯甲酸鹽,基質(zhì)中有甘油單油酸鹽和芝麻油。凝膠用注射器和鈍注射針頭注入齦下使用。齦溝液中藥物濃度大于1μg/mg,以一級動力學(xué)代謝,藥物濃度以指數(shù)類型衰減,為持續(xù)釋放藥物。微生物學(xué)觀察顯示這種釋放裝置僅有少許降低齦下菌斑總體厭氧菌落形成單位的作用,這或許與少數(shù)細菌對滅滴靈敏感和/或菌斑生物膜存在有關(guān),或與生物膜中細菌繁殖率通常較低有關(guān)。血漿中的藥物峰值濃度在用藥后的2~8h,提示大部分甲硝唑凝膠都被吞咽或通過黏膜吸收了。Kinane研究比較了連續(xù)應(yīng)用甲硝唑凝膠與SRP的對慢性牙周炎治療結(jié)果,一般來說在探診深度降低及探診出血的減少上并無臨床差異。另外一些研究比較了SRP和結(jié)合治療(甲硝唑凝膠加SRP),大部分研究報道結(jié)合治療的改善有統(tǒng)計學(xué)意義,但無臨床意義;另一項研究得出結(jié)論結(jié)合治療比SRP好,不過這個研究僅有5名病人,觀察期僅7天。目前,甲硝唑凝膠結(jié)合SRP的聯(lián)合治療是否有臨床意義仍不清楚。  4.3二甲胺四環(huán)素軟膏二甲胺四環(huán)素軟膏是包含2%鹽酸二甲胺四環(huán)素的可生物吸收的持續(xù)釋放系統(tǒng),基質(zhì)中有羥乙基纖維素、氨鹵代甲基丙烯酸、三乙酸甘油酯和甘油,加入氯化鎂用來調(diào)節(jié)藥物釋放性能。二甲胺四環(huán)素是一種抑菌劑抗生素,抗菌譜廣,在牙周袋內(nèi)以一級動力學(xué)方式代謝,是一種局部緩釋劑。van Steenberge等的一項隨機對照臨床研究比較了二甲胺四環(huán)素軟膏(1次/周×4)或空白載體對單次SRP的附加作用,結(jié)果顯示,在≥7mm的牙周袋,1~3個月的探診深度評價中,軟膏結(jié)合SRP較空白載體顯著要好,在臨床附著水平或出血指數(shù)上未觀察到顯著差異。但Timmermans等的一項持續(xù)18個月的研究比較了機械刮治加二甲胺四環(huán)素軟膏和機械刮治加空白載體的作用,顯示在≥5mm及≥7mm的牙周袋中兩組各項臨床指標皆有改善,但兩組間無明顯差異。  4.4洗必太片洗必太是一種廣譜抗菌劑,對G+菌、G-菌、真菌都有殺滅作用。洗必太片是一種可生物吸收的局部釋放制劑,含有34%葡萄糖酸洗必太于交聯(lián)凝膠基質(zhì)中,每片5mm長、5mm寬、1mm厚,制成柔性小片,含2.5mg葡萄糖酸洗必太。它是一個控制釋放系統(tǒng),放入牙周袋內(nèi)一次即可使齦溝液內(nèi)的洗必太濃度超過125μg/mL達1個星期。兩個大樣本的隨機多中心研究評定了洗必太片加SRP的效果,一個研究用自身對照設(shè)計,另一個研究用平行對照設(shè)計,在兩個研究中洗必太片皆用于5~8mm深的牙周袋,如果實驗過程中袋深保持在5mm或更深,洗必太片重復(fù)使用3~6個月,對照組(SRP)對第1輪治療無反應(yīng)也不重復(fù)治療,資料分析顯示結(jié)合治療組比SRP組附著水平獲得和探診深度的減少皆顯著要好。另外,結(jié)合治療組探診深度減少2mm以上的位點更多一些。作者得出結(jié)論:聯(lián)合應(yīng)用洗比太片可肯定但有限地提高療效。 4.5強力霉素聚合物強力霉素聚合物是一種可生物降解的含10%(重量)強力霉素(DOX)、33%聚合物(DL丙交酯)和57%NMP(N-甲基-2-吡咯烷)的用于治療慢性牙周炎的藥劑,分裝在兩個注射器中,用前混合注入牙周袋內(nèi),遇齦溝液聚合物變成半固體,然后緩慢分解釋放強力霉素。強力霉素聚合物在齦溝中以零級動力學(xué)發(fā)生代謝,在齦溝中釋放的強力霉素濃度可維持420μg/mL以上達7天,是一種控制釋放劑型。最初的研究報道了載體中的強力霉素比5%氯化血根堿或單純載體在減少探診深度及獲得臨床附著上優(yōu)越,研究持續(xù)了9個月,藥物在基線及4個月使用。隨后,2個大的隨機對照臨床實驗比較了單獨使用強力霉素聚合物和根面平整在探診深度減少及獲得臨床附著方面的情況,結(jié)果顯示兩種治療無區(qū)別。在評價這一研究的結(jié)果時,應(yīng)注意到納入人群已先行進行過潔治及根面平整,因此對資料的解釋說使用藥物釋放系統(tǒng)與SRP的療效相當是值得懷疑的;局部藥物釋放系統(tǒng)可作為一個單獨治療的論點是有爭議的?，F(xiàn)今,關(guān)于應(yīng)用強力霉素聚合物結(jié)合SRP能否提高牙周健康仍無明確結(jié)論,然而,在局部用藥之前破壞生物膜和去除牙石有提高療效的潛能。 5、中醫(yī)中藥治療 自擬中藥含漱劑,其組成主要以中醫(yī)清熱解毒、活血化瘀的藥物為主,用于含漱,單純運用中藥含漱劑療效欠佳。外用藥華齒靈膏涼血止血,托膿排毒,祛腐生新,根據(jù)病變部位和病情,取其適量裝入牙托模內(nèi)于每晚睡前戴上,早起取下,治療牙周病取得一定效果。 6、結(jié)語 局部用藥是牙周炎藥物治療的一種重要途徑,牙周袋內(nèi)使用控釋或緩釋劑可滿足局部用藥的藥動學(xué)要求,同時可減少全身用藥的副作用。現(xiàn)在的資料提示在牙周袋內(nèi)局部應(yīng)用抗菌劑可提高牙周健康,但是,這些藥物釋放系統(tǒng)并不能比SRP獲得更好的效果。對常規(guī)治療反應(yīng)不好的位點用SRP結(jié)合附加局部藥物用藥可以提高療效,一些在其他方面控制較好的病人的局部頑固的損害用這種治療方式有較大的成功可能性?？紤]到牙科廣泛應(yīng)用抗生素的影響,局部藥物釋放系統(tǒng)僅在常規(guī)治療不能控制感染的特殊區(qū)域運用。因此,在SRP能取得較好療效的情況下,正如抗菌藥物的全身應(yīng)用一樣,其局部應(yīng)用也不能作為常規(guī)。 |
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