作為發(fā)病率和死亡數(shù)目最多的惡性腫瘤之一——肺癌，成為無(wú)數(shù)患者的夢(mèng)魘，醫(yī)藥研發(fā)的焦點(diǎn)，市場(chǎng)上的必爭(zhēng)之地。

這個(gè)疾病領(lǐng)域有很多精準(zhǔn)治療方式，誕生了無(wú)數(shù)的傳奇藥物，如奧希替尼——史上最快審批上市的腫瘤藥；見(jiàn)證了新舊治療方法的交替，靶向時(shí)代的興起、免疫時(shí)代的新潮；目睹了科研工作者的心血，一二三代激酶抑制劑，不斷推陳出新，克服耐藥的問(wèn)題。

肺癌主要分為非小細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌兩大類型，其中，非小細(xì)胞癌(NSCLC)占85%以上。從組織學(xué)分類來(lái)看，非小細(xì)胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細(xì)胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗狀上皮癌等。早期的NSCLC主要依靠手術(shù)治療，但多數(shù)NSCLC患者初診時(shí)已是中晚期，只能以藥物治療為主。

隨著分子生物學(xué)和腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，NSCLC的治療也朝向更加精準(zhǔn)的治療方式。從最開始的放療化療手術(shù)到靶向給藥再到今天的免疫時(shí)代，臨床治療上多種不同理念協(xié)同作用。根據(jù)藥物治療方式的不同，一共分為靶向藥物、免疫藥物和化療藥物三個(gè)板塊，進(jìn)行藥物市場(chǎng)和未來(lái)治療趨勢(shì)分析。

目前，多種基因突變與表達(dá)異常等分子機(jī)制也被證實(shí)與NSCLC發(fā)病相關(guān)，根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變而設(shè)計(jì)的藥物就是目前所說(shuō)的靶向藥物。

圖1：NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變頻率和治療藥物

注：NSCLC驅(qū)動(dòng)基因抑制劑目前只有EGFR、ALK、ROS1三個(gè)有藥物上市，其中ROS1小分子抑制劑克唑替尼是屬于ALK、ROS1多靶點(diǎn)抑制劑，屬于ALK抑制劑范疇。其他目前都有藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不過(guò)大多集中于臨床II期。

根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因和作用方式的不同，靶向藥物一般又包括表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKIs、間變淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、抗血管生成單抗藥物。

EGFR突變是NSCLC最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，大約17%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，中國(guó)等亞洲國(guó)家突變概率高達(dá)30%以上。

EGFR-TKIs通過(guò)內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)通路，最終產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡等一系列生物學(xué)效應(yīng)。

多項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)證實(shí)EGFR-TKIs治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的效果優(yōu)于化療，因此幾乎所有的指南都推薦EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)作為EGFR突變陽(yáng)性NSCLC的一線治療方案。

根據(jù)作用靶點(diǎn)、結(jié)合位點(diǎn)、抑制機(jī)制以及臨床耐藥性表現(xiàn)，主要將EGFR-TKIs分為三代。

EGFR突變主要發(fā)生在18~21號(hào)外顯子，其中19號(hào)外顯子的缺失突變和21號(hào)外顯子的L858R點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的EGFR突變亞型，占所有突變類型的90%，稱為EGFR基因的敏感突變。

第一代EGFR-TKIs，適用于EGFR具有敏感基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療。主要采用與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的方式，對(duì)于在19號(hào)外顯子的缺失突變和21號(hào)外顯子的點(diǎn)突變的EGFR進(jìn)行抑制。然而，一代EGFR-TKIs除競(jìng)爭(zhēng)性抑制突變的EGFR蛋白外，也能抑制正常細(xì)胞的EGFR功能，導(dǎo)致皮疹，腹瀉和無(wú)食欲等副作用。

對(duì)于基因測(cè)序篩選出具有EGFR突變的患者，EGFR-TKIs不管是中位無(wú)進(jìn)展生存期(是患者生存期質(zhì)量最重要的指標(biāo))，還是在客觀緩解率、副作用上都優(yōu)于傳統(tǒng)的化療藥物。

這也是精準(zhǔn)醫(yī)療較好的詮釋，把最有用的藥物用在最需要的病人上，只有EGFR突變的患者服用了才能產(chǎn)生療效，要不然效果還不如化療藥物。龐大的腫瘤患者人群也帶來(lái)了巨大的市場(chǎng)價(jià)值。

隨著第一代EGFR-TKIs眾多藥企的介入，和耐藥性問(wèn)題等諸多因素的存在，市場(chǎng)出現(xiàn)疲態(tài)，開始走向下滑。

要知道NSCLC整個(gè)領(lǐng)域的增長(zhǎng)速度高達(dá)16%左右，在這個(gè)浪潮下，第一代EGFR-TKIs或許也只能感嘆：夕陽(yáng)無(wú)限好，只是近黃昏！

不過(guò)這對(duì)于中國(guó)的患者卻是一個(gè)福音，高達(dá)30%的EGFR突變，龐大的患者基數(shù)，這些人就像嗷嗷待哺的嬰兒一樣等待藥物來(lái)救命了。

第一靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會(huì)在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性。

因此根據(jù)一代藥物導(dǎo)致E790M突變的情況，又開發(fā)了二、三代EGFR-TKIs，不過(guò)只有第三代EGFR-TKIs能夠?qū)790M突變的患者有響應(yīng)。

第二代開發(fā)的邏輯是：如果藥效更好，或許耐藥性會(huì)出現(xiàn)更晚，甚至是沒(méi)有。

第二代EGFR-TKIs阿法替尼采用共價(jià)鍵結(jié)合的方式對(duì)EGFR進(jìn)行不可逆的抑制，同時(shí)對(duì)HER2有部分的抑制作用。由于阿法替尼與EGFR酪氨酸激酶區(qū)的結(jié)合是不可逆性的，因此阿法替尼的作用強(qiáng)度更大，不過(guò)也導(dǎo)致它和正常細(xì)胞的EGFR作用更強(qiáng)，副作用也更為劇烈。因此阿法替尼在臨床使用遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到大家的期望，市場(chǎng)表現(xiàn)上也算中規(guī)中矩，現(xiàn)在處于一個(gè)緩慢爬坡增長(zhǎng)階段。而18年7月份17號(hào)剛上市的達(dá)克替尼或許可以為其二代EGFR-TKIs證明，在一線EGFR陽(yáng)性的NSCLC有所作為。

三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和矚目下應(yīng)運(yùn)而生，進(jìn)一步開辟了“精準(zhǔn)醫(yī)療”的時(shí)代。

一代EGFR用藥產(chǎn)生耐藥后，一線的用藥是化療藥物，基本上又回到了最開始“無(wú)藥可救”的地步了。

AZD9291(奧希替尼)是一種口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首個(gè)針對(duì)EGFR T790M突變的肺癌藥物，能靶向非小細(xì)胞肺癌的EGFR基因突變(包括18，19，21突變)和EGFR-TKI獲得性耐藥(T790M)。奧希替尼能夠扮演者第一、二代EGFR-TK，靶向EGFR基因突變(包括18，19，21突變)，作用稍弱；又能夠靶向T790M突變，扮演三代EGFR-TKI的角色；同時(shí)奧希替尼具有更好的選擇性，對(duì)野生型的EGFR蛋白作用弱；而最為關(guān)鍵的是，它還對(duì)于腦轉(zhuǎn)移有效。50%的NSCLC患者都會(huì)發(fā)生腫瘤的腦轉(zhuǎn)移，而之前的EGFR抑制劑都不能有效通過(guò)血腦屏障，達(dá)到殺傷腫瘤的作用。

圖2：奧希替尼臨床試驗(yàn)

絕佳的療效，自帶光環(huán)的推銷，讓奧希替尼成為了EGFR-TKI最好的代言者，市場(chǎng)上一路高歌猛進(jìn)，未來(lái)可期。不過(guò)奧希替尼最大的缺陷就是它的價(jià)格，每年高達(dá)20萬(wàn)元，而亞洲患者具有眾多的患者群體，沒(méi)有美國(guó)強(qiáng)大的醫(yī)療體系支撐，如何消化這么大的一個(gè)市場(chǎng)也是一個(gè)難題。

不過(guò)可喜的是，目前中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)的第三代EGFR靶向抑制劑艾維替尼已被CDE納入第三十一批優(yōu)先審評(píng)程序，艾維替尼的上市將為我國(guó)廣大患者提供新的治療選擇，緩解患者沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

EML4-ALK基因融合是繼EGFR基因突變后又一大的致癌突變。EML4-ALK基因融合在白種和中國(guó)NSCLC患者中的表達(dá)陽(yáng)性率分別為5%和3.3%-6.1%。

目前已有四款藥物上市，一代ALK抑制劑克唑替尼、二代ALK抑制劑3個(gè)。

第二代ALK抑制劑活性更好，同時(shí)在正常人體組織里ALK蛋白沒(méi)有EGFR蛋白表達(dá)那么多，所以二代ALK抑制劑在臨床使用中更加廣泛。

其中羅氏公司的艾樂(lè)替尼成為了其中的佼佼者，用于治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌。2017年ASCO會(huì)議上，艾樂(lè)替尼與克唑替尼一線治療的頭對(duì)頭的比較研究中，《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》正式確立艾樂(lè)替尼為ALK陽(yáng)性的NSCLC患者一線治療的地位。

市場(chǎng)表現(xiàn)上來(lái)看，羅氏公司的艾樂(lè)替尼憑借療效上的優(yōu)勢(shì)，呈現(xiàn)出飛速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，有望在18年超越輝瑞，成為ALK+ NSCLC的王者。

輝瑞公司推出的第三代ALK抑制劑，主要靶向ALK和ROS1，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，幾乎可克服所有耐藥突變，具有較強(qiáng)的血腦屏障透過(guò)能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。目前已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望接替克唑替尼的輝煌。

血管生成是NSCLC發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過(guò)程，VEGF是血管生成的主要調(diào)節(jié)分子，VEGF表達(dá)增加往往提示預(yù)后不佳。VEGF受體拮抗劑憑借其臨床中良好的療效，已經(jīng)斬獲了多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥。

目前已經(jīng)上市了兩個(gè)單抗：羅氏的貝伐珠單抗(VEGFR單抗)、諾華公司的雷莫蘆單抗、(VEGFR2單抗)。

貝伐珠單抗通過(guò)結(jié)合人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合從而發(fā)揮作用，是全球首個(gè)可廣泛用于多種腫瘤的抗血管生成藥物。除了非小細(xì)胞肺癌這個(gè)適應(yīng)癥外，還包括了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、宮頸癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。

不過(guò)貝伐珠單抗也開始面臨專利的危機(jī)，歐洲專利2018年到期，美國(guó)到2019年，已經(jīng)受到了多家公司的覬覦，出現(xiàn)了下滑的跡象。

雷莫蘆單抗和貝伐珠單抗作用方式類似，靶向于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR2)，可通過(guò)抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。該藥用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和EGFR或ALK基因突變腫瘤。

隨著適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，同時(shí)沒(méi)有專利到期的危機(jī)，市場(chǎng)份額有望得到進(jìn)一步的攀升。

禮來(lái)研發(fā)的Necitumumab(EGFR單抗)帶有黑框警告，存在嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，除了低鎂血癥外，還包括心臟驟停和猝死。加上市場(chǎng)已經(jīng)存在三代小分子EGFR-TKIs，競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，Necitumumab市場(chǎng)表現(xiàn)慘淡。