目前，臨床對胰腺癌的治療效果有限。精準醫(yī)學展示出在胰腺癌治療應用方面的巨大前景，包括基于基因組學和轉(zhuǎn)錄組學對胰腺癌重新分類，通過微創(chuàng)“液體活檢”檢測循環(huán)腫瘤細胞、游離循環(huán)DNA和外泌體，以監(jiān)測胰腺癌的發(fā)展并指導其治療。美國約翰·霍普金斯醫(yī)學院進行過多項臨床試驗，在基于化療敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)進行化療藥物代謝相關(guān)的基因檢測，有助于選擇更精準、更高反應率的方案；在腫瘤基因組和轉(zhuǎn)錄組研究中發(fā)現(xiàn)，胰腺癌基因譜具有獨特性，對突變基因的深入探討有助于選擇最佳治療方案；基于宿主免疫反應的研究中，應用全基因組的突變基因序列設計的免疫治療，將有利于進一步實現(xiàn)病人免疫治療的精準化，目前已將胰腺癌疫苗與化療藥物聯(lián)合應用并取得一定的研究成果。

作者單位：1國家癌癥中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院胰胃外科，北京 100021；2國家癌癥中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院肝膽胰外科，廣東深圳 518116；3中山大學腫瘤防治中心附屬腫瘤醫(yī)院，廣東廣州 510060；4浙江大學醫(yī)學院，浙江杭州 310058；5.約翰·霍普金斯醫(yī)學院腫瘤科胰腺癌精準治療中心，美國巴爾地摩 21218

通信作者：鄭雷，E-mail：lzheng6@jhmi.edu

注：車旭和黃小準為共同第一作者

胰腺癌（pancreatic carcinoma）是美國第四大癌癥相關(guān)死亡原因，盡管治療有進展，但5年存活率仍<8%［1］。未經(jīng)治療的病人總體中位生存期僅為6～9個月，根治性手術(shù)切除是惟一可能治愈的方法。然而，在2016年美國約53 070例的新發(fā)胰腺癌病例中，只有15.0%的病人在確診時為可切除，而40.0%的病人處于晚期不可切除的狀態(tài)，45.0%的病人已存在遠處轉(zhuǎn)移［2］。即使應用輔助治療方法，由于胰腺癌對化療和放療高度不敏感，預后仍不容樂觀。人類癌癥基因組研究揭示了胰腺癌的突變特征［3］。傳統(tǒng)的臨床試驗設計大多無法證明未經(jīng)選擇的病人手術(shù)切除后降低復發(fā)風險的高效力，因而根據(jù)個人的基因突變譜實行個體化治療的需求日益增加。本文總結(jié)了應用精準藥物治療胰腺癌的不同策略及美國約翰·霍普金斯醫(yī)學院最新的研究趨勢。

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臨床研究現(xiàn)狀

根據(jù)胰腺癌的不同分期，目前國際上針對新藥和新的放療技術(shù)開展了多個臨床試驗。CONKO-1的Ⅲ期臨床研究中，對根治性切除后病人應用6個周期的吉西他濱輔助化療的試驗結(jié)果明確了輔助化療的作用［4］。但盡管是在根治性手術(shù)后接受吉西他濱輔助治療，但高達80.0%的病人生存時間<5年。此外，比較吉西他濱與5-氟尿嘧啶（5-FU）輔助化療作用的ESPAC-3研究（主要為歐洲病人）中，并未發(fā)現(xiàn)二者間差異有統(tǒng)計學意義［5］。日本的可切除胰腺癌JASPAC 01研究以及日本和中國臺灣地區(qū)的進展期胰腺癌GEST Ⅲ期研究均發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱相比，應用替吉奧（S-1）的病人生存時間延長了1倍［6-7］。Schober等［8］進行的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合化療方案如FOLFIRINOX（奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶聯(lián)合化療）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱效果優(yōu)于吉西他濱單藥，可延長轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的生存時間。盡管這些聯(lián)合化療方案的療效已得到公認，但如果給予未篩選的病人群體，那么應重視和警惕聯(lián)合化療相關(guān)的嚴重毒性反應。放射治療是否使胰腺癌病人額外獲益有待正在進行中的Ⅲ期臨床研究結(jié)果證明，而鑒于胰腺癌對放療的不敏感性，故僅應對可能受益的病人進行放療。此外，對于手術(shù)后的高復發(fā)率，選擇可能從新輔助治療中受益的病人亞群能進一步增加進展期胰腺癌病人的獲益度［9］。在免疫治療方面，約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心已開展將胰腺癌疫苗GVAX與程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）阻斷抗體藥物Nivolumab（納武單抗）應用于進展期胰腺癌病人，以及將GVAX與PD-1阻斷抗體藥物Pembrolizumab（派姆單抗）和立體定位放射治療（SBRT）結(jié)合用于局部晚期胰腺癌轉(zhuǎn)化的一系列臨床試驗?？梢?，目前胰腺癌的治療對精準醫(yī)學的應用需求日益增加。

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精準醫(yī)學基礎

2.1 基于基因組學和轉(zhuǎn)錄組學的新型胰腺癌分類 精準醫(yī)學被定義為在適當?shù)臅r間給予適當劑量的準確治療。隨著生物技術(shù)、遺傳學和分子生物學領域的快速發(fā)展，臨床醫(yī)生利用精確的醫(yī)學技術(shù)來適應多種醫(yī)學條件的管理成為可能。

胰腺腫瘤的突變景觀已經(jīng)開始與臨床應用相結(jié)合。約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心Vogelstein團隊進行了胰腺癌的首次全基因組測序［10］。在研究所檢測的24個胰腺癌主要序列中，發(fā)現(xiàn)共有69個基因組發(fā)生改變，其中31個基因組可以進一步分為12個核心信號通路，這些信號通路的突變覆蓋測序的24個胰腺癌主要序列中的67.0%~100.0%。核心途徑包括涉及KRAS信號轉(zhuǎn)導和G1/S細胞周期轉(zhuǎn)換調(diào)控，其中主要為單基因突變；涉及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β信號的途徑以其中幾個基因組突變占主導地位；而涉及整合蛋白信號傳導、侵襲調(diào)節(jié)、嗜血細胞黏附和鳥苷三磷酸酶依賴性信號傳導的途徑則是許多不同的基因發(fā)生突變。每例胰腺癌平均包含63個基因改變，其中大部分是點突變，而每個腫瘤中改變的路徑成分也有很大差異。

Waddell等［3］在100例胰腺癌中進行了全基因組序列和拷貝數(shù)變異分析，包括分析染色體重排的廣泛復雜模式。染色體重排導致基因中斷廣泛存在，其可影響已知對胰腺癌具有重要意義的基因表達（TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1A和ROBO2）和胰腺腫瘤新候選的驅(qū)動基因表達（KDM6A、PREX2）。局部擴增的基因占重要的比例，包括許多成藥致癌基因（ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3和PIK3CA），但在個別病人中發(fā)生率低?；虿环€(wěn)定性與DNA修復基因失活以及DNA損傷修復缺陷的突變基因（BRCA1、BRCA2或PALB2）存在共分離。根據(jù)結(jié)構(gòu)變異的特征，以不同臨床結(jié)局的優(yōu)勢基因突變?yōu)橐罁?jù)，可將胰腺癌分為4種亞型：穩(wěn)定型、局部基因重排型、基因斷裂型及不穩(wěn)定型。穩(wěn)定型包含≤50個結(jié)構(gòu)變異事件，并常表現(xiàn)為廣泛的非整倍性，這提示在細胞周期調(diào)控中存在缺陷。局部重排型包含1個拷貝數(shù)增益，包含已知的致癌基因，已知的致癌基因包括常見局部擴增的KRAS、SOX9和GATA6以及潛在治療的靶基因，如ERBB2、MET、CDK6、PIK3CA和PIK3R3。局部重排型中其他的基因突變包括復雜基因組事件，如基因斷裂-融合-橋接或染色體碎裂，這與成神經(jīng)管細胞瘤和急性髓系白血病的TP53突變有關(guān)?；驍嗔研捅憩F(xiàn)為中等水平的非隨機性染色體損傷和50～200個結(jié)構(gòu)突變事件。不穩(wěn)定型在維持DNA完整性中有缺陷，并對DNA損傷試劑敏感。聯(lián)合鉑類藥物化療將成為進展期胰腺癌治療的新選擇，明確鉑類藥物反應性生物標記物將顯著改變目前胰腺癌的治療方案，并可改善總體的療效。研究者根據(jù)基因結(jié)構(gòu)改變、基因突變和突變特征的聯(lián)合評估來明確這些標記物，并具有使這個治療方法有效的特點。在一系列接受鉑類藥物基礎化療的8例病人中，根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1），有5例病人表現(xiàn)為不穩(wěn)定型基因組和（或）高BRCA突變標簽負荷，其中2例病人表現(xiàn)為異常性反應（定義為疾病的完全放射分辨率和CA19-9水平正?；?例病人表現(xiàn)為強烈的部分反應；沒有不穩(wěn)定型基因組的3例病人均表現(xiàn)為沒有反應性。這些結(jié)果證明腫瘤個體化治療具有療效。

Bailey等［11］對456例胰腺癌病人進行了整合基因組和RNA序列分析，并將胰腺癌分為4種亞型：鱗狀細胞型、胰腺起源型、異常內(nèi)分泌分化的外分泌型以及免疫原型。鱗狀細胞型的特征是具有4個核心基因標簽，包括炎性反應、缺氧反應、代謝反應重編程和TGF-β信號途徑。這些基因標簽是獨立的不良預后因子，在乳腺、膀胱、肺以及頭頸部的腫瘤組織中也高度表達，提示用于治療這些癌癥的方案也可以應用于胰腺癌。胰腺起源型主要通過包含轉(zhuǎn)錄因子PDX1、MNX1、HNF4G、HNF4A、HNF1B、HNF1A、FOXA2、FOXA3和HES1的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡表達來明確，這些轉(zhuǎn)錄因子在決定內(nèi)胚層細胞向胰腺細胞系分化中具有關(guān)鍵作用。異常內(nèi)分泌分化的外分泌型（ADEX）的特征是轉(zhuǎn)錄因子如NR5A2、MIST1和RBPJL的上調(diào)，這些轉(zhuǎn)錄因子的下游靶點在胰腺炎發(fā)生后的腺泡細胞分化和再生過程中，以及在內(nèi)分泌分化相關(guān)的基因和MODY基因（包括INS、NEUROD1、NKX2-2和MAFA）表達中起關(guān)鍵作用。尤其是一些起源于胰腺癌細胞系的病人富有ADEX亞型相關(guān)的基因編程。此外，這些細胞系還表達與最終分化為胰腺組織相關(guān)的多種基因，包括AMY2B、PRSS1、PRSS3、CEL和INS。此外，ADEX亞型腫瘤的甲基化模式還與正常胰腺組織甲基化模式有所不同，并與其他胰腺癌的甲基化模式聚集。免疫原型具有許多跟胰腺起源型相似的特征，不同點在于存在大量免疫浸潤相關(guān)。免疫原型也與包括B淋巴細胞信號途徑、抗原提呈細胞和CD4+ T淋巴細胞、CD8+ T淋巴細胞以及Toll樣受體信號途徑的免疫基因標簽相關(guān)，富集分析確定了與9個不同免疫細胞型和（或）表型相關(guān)的基因表達上調(diào)。須注意，免疫原型可能對免疫治療更敏感。這4種不同亞型的胰腺癌病人具有不同的預后：鱗狀細胞型病人的中位生存時間為13.3個月，胰腺起源型為23.7個月，異常內(nèi)分泌分化的外分泌型為25.6個月，免疫原型為30.0個月［11］。

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精準醫(yī)學腫瘤評估

為了指導精準醫(yī)學的實踐，必須獲得腫瘤標本，而腫瘤活檢通常需要通過侵入性操作或手術(shù)來獲得。近期研究發(fā)現(xiàn)，通過微創(chuàng)“液體活檢”獲得的血液中可檢測到循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）、游離循環(huán)DNA（cfDNA）和外泌體，其已被證明可能代表病人整體腫瘤負擔的分子景觀，并允許在治療和疾病進展期間監(jiān)測個體胰腺癌的克隆進化。

3.1 CTCs CTCs可以出現(xiàn)在大多數(shù)胰腺癌病人的任何分期［12］。CTCs的研究或許有助于了解腫瘤轉(zhuǎn)移的生物學變化、腫瘤的遺傳變異特征和評估預后。Yu等［13］研究發(fā)現(xiàn)，Wnt基因作為一個候選基因，通過胰腺導管腺癌老鼠模型的單分子RNA排序來富集CTCs。非經(jīng)典Wnt信號通路在人胰腺導管腺癌轉(zhuǎn)移潛能中的作用已經(jīng)被闡明。Tak1抑制劑抑制該途徑的有效性已經(jīng)成為新的、潛在的轉(zhuǎn)移抑制藥物靶標。Kulemann等［14］指出，在均已行外科治療的情況下，存在KRAS基因突變CTCs的病人生存期長于存在野生型KRAS基因CTCs的病人（19.4個月 vs. 7.4個月）。Poruk等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CTCs有上皮細胞和間充質(zhì)細胞兩種表型，且可表達波形蛋白，而波形蛋白是間充質(zhì)細胞的一種標記物，與胰腺導管腺癌外科治療后的高復發(fā)率有關(guān)。

3.2 cfDNA cfDNA作為一種腫瘤衍生物，大量地存在于腫瘤中，很有可能來源于CTCs。cfDNA有望應用于腫瘤分子特征的監(jiān)測，其與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)。一項回顧性隊列研究收集的cfDNA樣品中，有29.2%檢測出治療相關(guān)的靶基因存在突變［16］。

3.3 外泌體 外泌體是細胞外一種磷脂雙分子層的膜性小囊泡，其攜帶著腫瘤細胞所需物質(zhì)，可介導血管再生腫瘤細胞增殖及免疫逃逸。Kahlert等［17］發(fā)現(xiàn)，胰腺癌病人體內(nèi)的外泌體攜帶基因組DNA、RNA和蛋白質(zhì)，而且基因組DNA里面的KRAS和p53存在基因變異。據(jù)報道，GPC1+外泌體水平與胰腺癌術(shù)前和術(shù)后的腫瘤負荷及存活率相關(guān)［18］。

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約翰·霍普金斯醫(yī)學院精準醫(yī)學策略

精準醫(yī)學顯示出極好的治療胰腺癌的潛力，約翰·霍普金斯Kimmel癌癥中心正在進行多項臨床試驗，以測試各種治療方案的效果（圖1）。

4.1 基于化療敏感性的治療選擇 選擇化療方案時，首先進行化療藥物代謝相關(guān)的基因檢測。人類核苷酸平衡轉(zhuǎn)運體-1（hENT1）是負責將吉西他濱吸收轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的主要轉(zhuǎn)運蛋白。一項對已進行腫瘤切除和吉西他濱單藥輔助化療的27例胰腺癌病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，hENT1高水平表達并進行吉西他濱輔助化療的胰腺癌病人可獲得更長生存期［19］。其他的試驗研究也報道過類似的結(jié)果［20-21］。脫氧胞苷激酶（DCK）在吉西他濱活化過程中起重要作用，是吉西他濱代謝過程中的限速酶［22］。DCK在基因和蛋白水平的表達與胰腺癌病人對吉西他濱的敏感性關(guān)系密切，高水平表達和存活率增加有關(guān)［23-25］。核糖核苷酸還原酶M1和M2也是吉西他濱的代謝酶，其活性的降低與吉西他濱的耐藥有關(guān)，這類病人預后更差［26-28］。一項研究顯示，胸腺嘧啶磷酸化酶、胸苷酸合成酶、二氫嘧啶脫氫酶mRNA的表達水平均影響氟尿嘧啶的敏感性［29］。

腫瘤間質(zhì)和細胞外基質(zhì)（ECM）與胰腺癌的侵襲性和化療耐藥相關(guān)。賴氨酰氧化酶蛋白家族成員介導膠原交聯(lián)和促進ECM變硬，已被認為是提高化療敏感性的新靶點［30］。PEGPH20是一種聚乙二醇化重組的透明質(zhì)酸酶，可降解ECM的主要成分透明質(zhì)酸（HA），其已經(jīng)逐步進入臨床試驗中。高HA表達的ECM已被證明具有高的流體靜水壓力，能壓縮腫瘤內(nèi)血管。PEGPH20可通過降解HA，使血管再擴張，從而促進化療藥物的吸收［31］。一項吉西他濱和紫杉醇（有或無PEGPH20）的隨機Ⅱ期研究表明，高HA表達的病人對吉西他濱和紫杉醇（有PEGPH20）比吉西他濱和紫杉醇（無PEGPH20）有更高的反應率［32］。而關(guān)于吉西他濱和紫杉醇（有或無PEGPH20）治療高HA表達病人的Ⅲ期臨床研究近期已啟動［33］。

4.2 基于腫瘤基因組和轉(zhuǎn)錄組的治療選擇 約10%的常見胰腺癌中BRCA1、BRCA2和PALB2基因失活，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物有助于修復DNA交聯(lián)損傷和雙鏈斷裂。研究表明，BRCA1、BRCA2或PALB2基因失活的胰腺癌對絲裂霉素和順鉑等DNA交聯(lián)劑的敏感性更高。然而，由于BRCA1、BRCA2或PALB2突變引起的DNA修復缺陷的腫瘤細胞可以與損傷的DNA一起存活。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的抑制將通過替代的DNA修復機制來抑制損傷的DNA的修復，從而阻止腫瘤細胞的存活。因此，在臨床試驗中，為了給予PARP抑制劑治療，BRCA1、BRCA2和PALB2的基因突變已經(jīng)被用于篩選胰腺癌病人［34-35］。腫瘤基因組和基于轉(zhuǎn)錄組的胰腺癌亞型可能是選擇病人DNA交聯(lián)化療藥物和PARP抑制劑治療的希望。胰腺癌基因譜具有其獨特性，含有4個常見的突變基因（TP53、KRAS、p16/CDKN2A和Smad4）。理想情況下，這4種基因中的驅(qū)動突變研究將有助于為病人選擇最佳治療方案。然而，目前有效的靶向藥物不能用于這4種突變基因中的任何一種。因此，精準醫(yī)學治療胰腺癌的成功關(guān)鍵可能在于研發(fā)出針對這4種突變基因或其相關(guān)途徑的治療藥物。

4.3 基于宿主免疫反應的治療選擇 免疫位點抑制劑在癌癥治療的發(fā)展中越來越受到重視，許多癌癥病人對免疫位點抑制劑的治療沒有反應，部分是因為缺乏腫瘤浸潤的效應T細胞［36］。Ipilimumab作為一種單克隆抗體，能有效阻滯細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）免疫位點，是第一個被 FDA 批準用于治療癌癥的免疫位點抑制劑。PD-1及其配體PD-L1可抑制活化的T細胞，其可被治療性抗體阻斷，例如美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的Nivolumab和Pembrolizumab。Nivolumab（BMS-936558）是人類抗PD-1單克隆抗體，在臨床前研究中其可使T細胞保持功能并誘導腫瘤細胞的細胞毒性［37］。盡管T細胞位點抑制劑，包括抗CTLA4、抗PD-1和抗PD-L1抗體，已用于治療其他癌癥（如黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎癌）并取得良好療效，但其在胰腺癌中作為單一藥物應用的療效有限［38］。

Lutz等［39］制作了13例人類胰腺癌標本，通過臨床前研究發(fā)現(xiàn)，MLL1和PD-L1在胰腺癌腫瘤細胞中高表達，在胰腺癌腫瘤細胞的胞漿和胞膜均能檢測到 PD-L1，表達程度高達60.0%～90.0%。根據(jù)臨床前胰腺癌模型研究，Lutz

等［39］提出了新PD-L1活化機制，關(guān)于胰腺癌中PD-L1的表達和抗PD-1抗體的作用也提出了與以往研究不同的觀點。該研究還認為，輪枝孢菌素作為 MLL1的抑制劑，可以協(xié)同提高抗 PD-1抗體的作用，通過免疫介導降低腫瘤細胞中PD-L1的表達，發(fā)揮治療胰腺癌的效果，據(jù)此以PD-L1的表觀遺傳調(diào)控為靶點可能會增強抗PD-1和PDL-1抗體治療胰腺癌的效果。文獻［40-41］證實，臨床前模型中免疫治療可以增強抗PD-1或PD-L1抗體的抗腫瘤活性，所以將PD-1和PD-L1阻斷治療與同時誘導有效T細胞浸潤或炎性細胞因子反應的治療方法相結(jié)合可能效果極佳。基于此理論基礎，多項臨床試驗已開始聯(lián)合應用胰腺癌免疫治療和抗PD-1抗體治療。然而，Lutz等［39］強調(diào)腫瘤免疫治療在不同的胰腺癌病人存在明顯的異質(zhì)性，因而評估腫瘤免疫治療的反應有助于揭示免疫調(diào)節(jié)信號，應針對不同病人應用相應的免疫調(diào)節(jié)劑。Jhaveri等［42］發(fā)現(xiàn)應用基于血清抗體的免疫沉淀技術(shù)（serum antibodies-based SILAC immunoprecipitation，SASI）可以鑒定不同病人之間或同一病人治療前后的血清抗體反應的蛋白質(zhì)差異，這種定量蛋白組學方法可以鑒定和分類胰腺癌潛在治療靶點以及與改善生存有關(guān)的蛋白質(zhì)靶標。特異性染色的細胞質(zhì)和膜質(zhì)的肌球蛋白磷酸酶抗體（MYPT1）和核甲狀腺受體相互作用蛋白（PSMC5）檢測可以應用于當前的胰腺癌診斷方案，以提高胰腺癌診斷的特異度和敏感度。這些研究使通過標記物篩選胰腺癌病人即將成為現(xiàn)實［37］?？梢?，基于全基因組的突變基因序列設計的免疫治療將有利于進一步實現(xiàn)病人免疫治療的精準化［38］。

免疫治療正在被開發(fā)用于治療胰腺癌。然而，腫瘤的發(fā)展有許多方式，可通過抑制免疫系統(tǒng)的功能，阻止其識別和殺死腫瘤細胞［43］。目前，約翰·霍普金斯醫(yī)學院的鄭雷團隊正在測試一種免疫療法，將GVAX與低劑量化療藥物環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用，作為胰腺癌術(shù)前和術(shù)后治療，在試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三級淋巴集合體，其在手術(shù)前兩周從接受疫苗的病人切除的腫瘤中形成獨特的淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)表明，免疫細胞可以進入腫瘤，而且提供了更好地了解這些免疫細胞如何進入腫瘤并發(fā)揮作用的機會。在進一步研究中，將測試阻斷PD-1與疫苗聯(lián)合治療胰腺癌的效果，特異性分離這些免疫細胞，并檢測遺傳和蛋白質(zhì)水平以及聚集體表達的信號類型，通過這種方式來評估新型治療方法的安全性，以提高胰腺癌的免疫治療效果。

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結(jié)語

在過去十年中，精準醫(yī)學已經(jīng)顯示出相當大的臨床應用潛力，主要是由于癌癥基因組研究的進步以及對腫瘤微環(huán)境和宿主免疫應答的深入了解。然而，在能夠?qū)⒕珳仕幬飸糜谶M展期胰腺癌臨床實踐之前，需要進行更大規(guī)模的前瞻性臨床研究，為精準醫(yī)學方法提供支持，并制定精準治療的藥物應用指南。

（2017-05-18收稿）

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