地球上的生命究竟是從哪來(lái)的？是通過(guò)外太空隕石產(chǎn)生的？還是地球自身通過(guò)化學(xué)演化而來(lái)？雖然目前有一些關(guān)于生命的化學(xué)起源研究，但這些化學(xué)物質(zhì)是如何推動(dòng)生命演化得更加復(fù)雜？

生命的化學(xué)演化是一個(gè)龐大的開(kāi)放性問(wèn)題。而其中的一個(gè)基礎(chǔ)問(wèn)題格外引人注目：為什么地球上的所有生命都基于特定的 20 種氨基酸？這 20 種氨基酸一直讓科學(xué)家著迷。雖然理論上氨基酸可以有無(wú)限多種形式，但地球上整個(gè)生物界的蛋白都只由這 20 種氨基酸組成，這 20 種氨基酸還有更古怪的性質(zhì)：它們都有相同的手性。而在實(shí)驗(yàn)室的合成化學(xué)反應(yīng)中，難以合成兩種手性分子中的特定一種對(duì)映體，而為了純化出其中一種對(duì)映體，化學(xué)家們可謂是費(fèi)盡心機(jī)。

那么，究竟為什么是這 20 種氨基酸構(gòu)成了生命？為什么生命體中的氨基酸有 20 種，而不是 10 種或 30 種？為什么是目前的這 20 種而不是其他的 20 種氨基酸？在過(guò)去的幾十年里，熱心的化學(xué)家和生物學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始將發(fā)現(xiàn)的證據(jù)拼合在一起。

非生命氨基酸與 RNA 世界

氨基酸是如何產(chǎn)生的？拋開(kāi)外太空直接引入的部分，1952 年著名的米勒-尤里實(shí)驗(yàn)在探索無(wú)機(jī)物質(zhì)生成氨基酸的路上邁出了第一步。

實(shí)驗(yàn)展示了在模擬閃電的電火花作用下，簡(jiǎn)單的物質(zhì)如水、甲烷、氨氣和氫氣可以形成超過(guò) 20 種不同的氨基酸。這些氨基酸也出現(xiàn)在隕石中。1969 年在澳大利亞發(fā)現(xiàn)的默奇森隕石中發(fā)現(xiàn)了至少 86 種氨基酸，其中包括最多有 9 個(gè)碳原子的取代基和二羧基、二氨基等不同的官能團(tuán)。

圖 | 默奇森隕石（左）和隕石中發(fā)現(xiàn)的一些氨基酸（右）（來(lái)源：阿貢國(guó)家實(shí)驗(yàn)室/Scientific Reports）

在地球誕生的最初 10 億年，其環(huán)境和面貌與現(xiàn)今有著巨大的差異。在當(dāng)時(shí)的地球上，溫度很高，活火山遍布地表，時(shí)常噴發(fā)出火山灰和巖漿，大氣十分稀薄，氧氣很少，整個(gè)地球暴露在強(qiáng)烈的紫外線(xiàn)中。那時(shí)的海洋，是不同物質(zhì)相互影響、形成復(fù)雜混合物的溫床，而在這里，RNA 在生命最初的進(jìn)化中扮演重要角色。

RNA 世界理論認(rèn)為，地球上最早期的生命分子以 RNA 最先出現(xiàn)，之后才有的蛋白和 DNA。而這些早期出現(xiàn)的 RNA 分子，既有如 DNA 的遺傳信息存儲(chǔ)功能，又有如蛋白質(zhì)的催化生化反應(yīng)功能。在 RNA 世界階段，RNA 是支持早期生命的關(guān)鍵分子。

圖 | 地球演化歷史（來(lái)源：維基百科）

然而，氨基酸何時(shí)出現(xiàn)至今仍是一個(gè)謎。

遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)之間存在嚴(yán)重的依賴(lài)關(guān)系。沒(méi)有蛋白質(zhì)的參與就無(wú)法完成 DNA/RNA 的復(fù)制和組合，而如果沒(méi)有 DNA/RNA 攜帶的信息，蛋白質(zhì)也無(wú)從合成。

20 種氨基酸：構(gòu)成生命的字母表

從丙氨酸（A）到酪氨酸（Y），20 種構(gòu)成蛋白的基本單元構(gòu)成了生命的字母表。由這些氨基酸建成的蛋白大分子，是生物的主要大分子，為不同的生命體提供不同的結(jié)構(gòu)和功能。

但是為什么生物選擇通過(guò)氨基酸作為大分子的基本單元？

德國(guó)美茵茨大學(xué)氧化還原醫(yī)學(xué)專(zhuān)家 Bernd Moosmann 認(rèn)為，這是由于氨基酸首先被用于將 RNA 結(jié)構(gòu)錨定在膜上?！澳阋部梢栽诂F(xiàn)代生物中發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象：細(xì)菌和線(xiàn)粒體的 DNA 和 RNA 分子通常在膜內(nèi)部與膜接觸。”多數(shù)研究者認(rèn)為，這一現(xiàn)象在 40 億年前的“RNA 世界”中就存在，當(dāng)時(shí) RNA 分子是最先可以自我復(fù)制的分子，因此也擔(dān)任類(lèi)似現(xiàn)今蛋白的催化功能?！?/span>

縱觀 20 種氨基酸，不難發(fā)現(xiàn)這些氨基酸性質(zhì)非常多樣：它們涵蓋了從酸性到堿性、從疏水到親水等不同理化性質(zhì)。

但這一組氨基酸最終出現(xiàn)在生命體中，究竟是巧合，還是經(jīng)歷漫長(zhǎng)進(jìn)化最終確定的呢？

圖 | 氨基酸遍布不同理化性質(zhì)范圍（來(lái)源：COMPOUND iNTEREST）

來(lái)自嚴(yán)格篩選，還是冰凍事件？

雖然我們無(wú)法判斷在隕石中出現(xiàn)的幾十種氨基酸是否與其他星球存在生命有關(guān)，但氨基酸是一個(gè)龐大的家族，其側(cè)鏈可出現(xiàn)成千上萬(wàn)種不同的變化。那么，為什么地球上的生命體中只出現(xiàn)了這 20 種氨基酸？

一些人們傾向于認(rèn)為，這 20 種氨基酸只是隨機(jī)選出的，如英國(guó)生物學(xué)家 Francis Crick 在 1960 年提出的“冰凍事件理論”。該理論認(rèn)為，另外不同的 20 種氨基酸也可以和現(xiàn)今生命體中的 20 種氨基酸具有同樣效果。

英國(guó)曼徹斯特大學(xué)化學(xué)生物學(xué)家 Andrew Doig 在進(jìn)行阿爾茨海默病研究時(shí)想到了化學(xué)物質(zhì)的進(jìn)化。他對(duì)這個(gè)問(wèn)題有不同的看法：“這些構(gòu)成蛋白的氨基酸在 RNA 世界時(shí)被選出，那時(shí)生命和代謝已經(jīng)存在了上百萬(wàn)年，產(chǎn)生了大量不同的有機(jī)分子。”如果氨基酸是 RNA 代謝的結(jié)果，這將大大提高氨基酸在環(huán)境中的濃度。

Doig 閱讀了關(guān)于冰凍事件理論的論文，但他認(rèn)為這其中還存在一些問(wèn)題。這促使他將新想法寫(xiě)成了一篇最近發(fā)表的論文。文中他論述了每一種氨基酸都是經(jīng)過(guò)選擇的，這導(dǎo)致了現(xiàn)今生物體中的 20 種氨基酸是一組理想的組合。選擇中的考慮因素包括每一種氨基酸的組成原子、官能團(tuán)和生物合成成本。

對(duì)生物學(xué)中 20 種氨基酸的選擇，明顯與蛋白的發(fā)展有關(guān)。通過(guò)將不同的氨基酸縮合生成多肽鏈，蛋白可折疊成可溶結(jié)構(gòu)，具有緊密的核心以及有特定結(jié)構(gòu)的結(jié)合腔。蛋白的形成以及最終采用了 20 種氨基酸作為標(biāo)準(zhǔn)可能是一個(gè)重大的進(jìn)化步驟。

Doig 解釋說(shuō)，形成可溶的穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)，并擁有緊密的核心與特定結(jié)構(gòu)的結(jié)合腔需要不同氨基酸種類(lèi)。這就需要多種疏水蛋白?！?strong>蛋白的核心是一個(gè) 3D 拼圖，如果你有不同類(lèi)型的疏水氨基酸，你就有更多建造無(wú)縫核心的選擇?！?/span>

疏水氨基酸傾向于有更多支鏈的側(cè)鏈也獲得了解釋。在蛋白核心，分子不再需要轉(zhuǎn)動(dòng)并失去一些相關(guān)的熵。“如果你有更多支鏈的氨基酸如纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，你就可以在將它們整合在一起時(shí)損失更少的熵。因此進(jìn)化選擇出的這些疏水氨基酸并不僅僅是因?yàn)樗鼈兊氖杷?，同時(shí)還由于它們有支鏈，”Doig 說(shuō)，“如果你想要氨基酸構(gòu)成蛋白的核心，你必須選擇疏水和有支鏈的氨基酸，而如果你想構(gòu)成蛋白的表面，那么你需要一些直鏈和極性的氨基酸如精氨酸和谷氨酸?！?/span>

但根據(jù) Doig 的說(shuō)法，這些都還只是猜測(cè)?！拔覀兏緵](méi)有直接的證據(jù)?！?/strong>我們從目前的比較基因組中所知道的是，在 35 到 38 億年前我們的共同祖先就已經(jīng)在使用這 20 種氨基酸了。

美國(guó)馬里蘭大學(xué)天體生物學(xué)家 Stephen Freeland 提出了一種方法，可以證明生物學(xué)中的氨基酸并不是隨機(jī)選出的。他將藥物發(fā)現(xiàn)所用到的化學(xué)空間借用過(guò)來(lái)。在化學(xué)空間中，不同的分子被放在一個(gè) 3D 空間中，用以幫助發(fā)現(xiàn)可能作為新藥物的空白。Freeland 和他的團(tuán)隊(duì)所考慮的 3 個(gè)參數(shù)分別是分子大小、電性和疏水性?！斑@個(gè)空間雖然并不完美，”Freeland 說(shuō)，“但是在解釋這些氨基酸可以做到什么和為什么它們能夠做到這些功能，這個(gè) 3D 空間已經(jīng)很能說(shuō)明問(wèn)題了?！?strong>疏水性在蛋白折疊過(guò)程中明顯扮演了重要角色，電性對(duì)化學(xué)反應(yīng)和活性位點(diǎn)十分重要，而分子大小則十分直觀的反應(yīng)在蛋白結(jié)構(gòu)上。

“我們發(fā)現(xiàn)了生物學(xué)中氨基酸分布具有明顯的非隨機(jī)特征，”Freeland 說(shuō)。這些氨基酸很好的分布在整個(gè)化學(xué)空間中，同時(shí)顯示出在空間中分布的均勻性——就好像在嘗試盡可能覆蓋不同的特性。

圖 | 新加入的氨基酸擴(kuò)展了原先氨基酸的空間（來(lái)源：Journal of Systems Chemistry）

所以，如果目前這組氨基酸并非隨機(jī)出現(xiàn)，而是充分選擇出來(lái)的，那么是否有可能找到這些氨基酸進(jìn)入生物的順序？“目前有一項(xiàng)共識(shí)，這些氨基酸并不是所有都同時(shí)進(jìn)入生物界，我認(rèn)為這一觀點(diǎn)目前是壓倒性的，”Freeland 說(shuō)。而以色列海法大學(xué)進(jìn)化研究所的分子生物物理學(xué)家 Edward Trifonov 則嘗試找出這些氨基酸完整的順序。Trifonov 在 21 世紀(jì) 00 年代早期發(fā)現(xiàn)的多種 DNA 的新型編碼引起了他對(duì)氨基酸的興趣和注意。

很明顯的是，最簡(jiǎn)單的氨基酸應(yīng)出現(xiàn)得最早，但 Trifonov 更進(jìn)一步。他研究了多種條件，包括合成的能量成本，搬運(yùn)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn) RNA 分子類(lèi)型以及用于蛋白合成的密碼子的數(shù)量，密碼子是指與某一氨基酸對(duì)應(yīng)的 3 個(gè) RNA 核苷酸序列。他認(rèn)為，那些有多個(gè)密碼子對(duì)應(yīng)的氨基酸很可能比只有一個(gè)密碼子的氨基酸要更早出現(xiàn)在生命中。他還對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了平均，并提出了一個(gè)從丙氨酸和甘氨酸開(kāi)始的時(shí)間順序。

圖 | Trifonov 推測(cè)的密碼子年代表（來(lái)源：Journal of Biomolecular Structure and Dynamics）

Freeland 也研究了氨基酸適應(yīng)早期環(huán)境和后來(lái)環(huán)境的不同模式的變化。他發(fā)現(xiàn)在最開(kāi)始的 10 個(gè)氨基酸構(gòu)成的化學(xué)空間就已經(jīng)體現(xiàn)出非隨機(jī)的性質(zhì)，這與隕石或米勒-尤里實(shí)驗(yàn)中非生命氨基酸形成對(duì)比。然后，他將完整的 20 個(gè)氨基酸加入了化學(xué)空間，“后續(xù)進(jìn)入生命的氨基酸通過(guò)加大化學(xué)性質(zhì)范圍和分布均勻性，擴(kuò)大了早期的化學(xué)空間，而最有趣的是，它們似乎填充了原本較為空曠的區(qū)域，即在早期氨基酸和早期二聚體之間的位置，”他說(shuō)，“這能講得通，因?yàn)檫@正是需要填充的地方?！?/span>

大氧化事件擴(kuò)展了氨基酸密碼

我們知道，蛋白也可以由更少類(lèi)型的氨基酸構(gòu)成。日本早稻田大學(xué)赤沼哲史團(tuán)隊(duì)最近展示了由 13 種氨基酸構(gòu)成的折疊的、可溶的、穩(wěn)定具有催化活性的“蛋白質(zhì)”，雖然新蛋白并沒(méi)有它的母蛋白那么高活性和穩(wěn)定性。所以，新增加的氨基酸可能對(duì)蛋白性質(zhì)有哪些提高？Moosmann 認(rèn)為，氧分子驅(qū)動(dòng)新的 6 種氨基酸進(jìn)入生命。

這最后 6 種氨基酸（組氨酸，苯丙氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，色氨酸和酪氨酸）的化學(xué)性質(zhì)更“軟”——這些氨基酸強(qiáng)烈的可極化并以共價(jià)鍵結(jié)合?！八鼈兏哂羞m應(yīng)性，這不只是巧合?！盡oosmann 說(shuō)。這一想法在 Moosmann 對(duì)小鼠大腦組織的研究時(shí)出現(xiàn)，Moosmann 的研究涉及神經(jīng)退行性疾病。他注意到，一些氨基酸更容易發(fā)生氧化降解。

圖 | 大氧化事件后新加入的 6 種氨基酸化學(xué)性質(zhì)更“軟”（來(lái)源：PNAS）

如果這些氨基酸是由于氧化還原活性進(jìn)入生命的，那么 Moosmann 預(yù)感，這些適應(yīng)性與地球上氧分子水平的增加有關(guān)。氧氣目前已經(jīng)被認(rèn)為是地球環(huán)境的一部分，這是因?yàn)樵诖蠹s 25 億年前，地球曾出現(xiàn)一次“大氧化事件”，而最初生命起源于低氧化環(huán)境，因而那些能夠在低氧環(huán)境形成的產(chǎn)物可能出現(xiàn)得更早?；谧罱鼘?duì)光合作用酶進(jìn)化的研究，英國(guó)倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的 Tanai Cardona 認(rèn)為，合成光合作用合成氧的起源可追溯到 36 億年前。

隨后他決定進(jìn)一步探究生物氨基酸中，最高占據(jù)分子軌道（Homo）和最低未占分子軌道（Lumo）之間的能帶隙。這些能帶隙能夠預(yù)測(cè)化合物電子轉(zhuǎn)移的反應(yīng)活性。這些氨基酸的能帶隙共有相似的模式，而在對(duì)氧的新適應(yīng)性特征出現(xiàn)后，也就是第 14 種氨基酸出現(xiàn)以后，這一模式被打破，這很可能不只是一個(gè)巧合！”

圖 | 不同氨基酸的能帶隙（來(lái)源：PNAS）

新出現(xiàn)的氨基酸更小的能帶隙表明，它們的基礎(chǔ)功能是適應(yīng)氧化還原反應(yīng)。Moosmann 認(rèn)為，這是在具有氧自由基的環(huán)境中所需要的，新環(huán)境對(duì)脂質(zhì)具有破壞性。而更“軟”的氧化還原活性氨基酸可以保護(hù)細(xì)胞：“這些新的氨基酸類(lèi)型可以在更高氧濃度環(huán)境、或傾向于攻擊和降解不飽和脂肪酸的環(huán)境中，用來(lái)維持磷脂雙分子層的完整性?！盡oosmann 說(shuō)?！皩?duì)于甲硫氨酸、色氨酸和酪氨酸來(lái)說(shuō)，我們有壓倒性的證據(jù)證明它們與應(yīng)對(duì)氧環(huán)境有關(guān)?！?/span>

然而這又引起了另一個(gè)問(wèn)題：是否我們最后的共同祖先已經(jīng)在用和我們現(xiàn)代生物一樣的整套氨基酸？一項(xiàng) 2016 年的研究鑒定了 355 個(gè)基因，這些基因被認(rèn)為存在于名為 Luca 的生物體中。Moosmann 說(shuō)，Luca 可追溯至 37 到 29 億年前，所以很可能氧已經(jīng)存在。“這項(xiàng)研究的結(jié)果也確實(shí)發(fā)現(xiàn)，Luca 有少于 20 個(gè)氨基酸。”他認(rèn)為更晚的基因編碼加入了之后所有的現(xiàn)代生物支線(xiàn)：“我猜測(cè)，Luca 有 17-18 種氨基酸，缺少甲硫氨酸、色氨酸，可能還有酪氨酸?！?/span>

圖 | LUCA 基因的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)（來(lái)源：Nature Microbiology）

到此為止，還是會(huì)繼續(xù)擴(kuò)展？

對(duì)氧環(huán)境的適應(yīng)或許能夠?qū)Π被岱N類(lèi)的擴(kuò)展進(jìn)行解釋?zhuān)珵槭裁赐Ｔ诹?20 種氨基酸的情況？Freeland 說(shuō)，“很明顯，20 種氨基酸已經(jīng)足夠適應(yīng)整個(gè)生命周期的不同環(huán)境?！?/span>

事實(shí)上，生物體中至少還有更多的 2 種氨基酸，雖然在人類(lèi)蛋白中只發(fā)現(xiàn)了其中的一種，即硒代半胱氨酸。這種氨基酸出現(xiàn)在 25 種人類(lèi)蛋白的活性位點(diǎn)上。“這體現(xiàn)出氨基酸演化還在繼續(xù)，但以目前的情況，或許新氨基酸的加入過(guò)程會(huì)十分困難，”西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所的分子生物學(xué)家 Lluis Ribas 說(shuō)，“如果新氨基酸想要加入，那么必須通過(guò)非常原始的途徑。”

Riblas 進(jìn)一步觀察了蛋白合成的機(jī)制，即氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。這一過(guò)程在細(xì)胞的核糖體上發(fā)生，核糖體由非常復(fù)雜的 RNA 和蛋白分子構(gòu)成。每一個(gè)氨基酸由一個(gè)特定的轉(zhuǎn)運(yùn) RNA（tRNA）分子攜帶，通過(guò)羥基形成酯，后與新形成的蛋白鏈進(jìn)行反應(yīng)。正確的氨基酸順序由信使 RNA 分子翻譯，信使 RNA 可與 tRNA 分子堿基配對(duì)。每一個(gè) tRNA 都含有 3 個(gè)堿基，這 3 個(gè)堿基就是密碼子，會(huì)對(duì)應(yīng) 20 種氨基酸中的一種。

考慮到每個(gè)氨基酸由 3 個(gè)堿基序列編碼，你可能會(huì)猜想這一共有 64 種可能的組合（每一個(gè)堿基有 4 種可能）。即便是有 3 個(gè)終止密碼子指導(dǎo)蛋白合成的停止，仍有 61 種可能的組合。那么為什么會(huì)停留在 20 種氨基酸呢？“這一限制來(lái)源于 tRNA 對(duì)氨基酸的識(shí)別能力?！盧ibas 說(shuō)。每一種 tRNA 分子都有特殊的三級(jí)結(jié)構(gòu)被用來(lái)識(shí)別氨酰-tRNA 合成酶，這種酶可以將正確的氨基酸與 tRNA 連在一起。通過(guò)研究 tRNA 的結(jié)構(gòu)，Ribas 發(fā)現(xiàn)想要有新的氨基酸加入，就必須合成可以識(shí)別新氨基酸而不會(huì)錯(cuò)誤識(shí)別成已有氨基酸的 tRNA 分子，同時(shí)需要與已有蛋白翻譯機(jī)制相融合，因此這樣的結(jié)構(gòu)很有限。

圖 | 氨基酸密碼子（來(lái)源：SigmaAldrich）

“這就像你有一個(gè)非常簡(jiǎn)單的鎖，只能更改 3 到 4 個(gè)齒。目前已經(jīng)無(wú)法作出新的鑰匙了，因?yàn)樾妈€匙會(huì)打開(kāi)已有的鎖?！彼忉尩?。也就是說(shuō)，目前已經(jīng)無(wú)法創(chuàng)造出新的 tRNA，這種 RNA 不會(huì)被錯(cuò)誤的識(shí)別。在現(xiàn)代生物學(xué)中，大多數(shù)氨基酸可通過(guò)多于 1 種密碼子編碼——這也幫助提高了翻譯的準(zhǔn)確性（氨基酸錯(cuò)誤結(jié)合發(fā)生的概率約為 1000 到 10000 次分之一。）

擴(kuò)展氨基酸密碼，是否能重新書(shū)寫(xiě)生命？

Ribas 說(shuō)他的工作同時(shí)也對(duì)合成生物學(xué)家有意義，這些合成生物學(xué)家嘗試進(jìn)一步對(duì)遺傳密碼進(jìn)行擴(kuò)展，加入非天然氨基酸。2011 年，包括哈佛大學(xué)合成生物學(xué)家 George Church 團(tuán)隊(duì)的研究成功移除了大腸桿菌三個(gè)終止密碼子中的一個(gè)，這就允許他們將非天然氨基酸取代原先終止密碼子的位置。

但 Ribas 不確定合成生物學(xué)家的這項(xiàng)策略是成功的?！叭绻銍L試建造體內(nèi)系統(tǒng)創(chuàng)造含有非天然氨基酸的蛋白，這并不是一種高效的做法，通常將會(huì)出現(xiàn)一些特殊的問(wèn)題，”他說(shuō)。而 Ribas 則希望創(chuàng)造出新的能符合現(xiàn)有蛋白翻譯機(jī)制的 tRNA 分子?！拔也徽J(rèn)為除了對(duì)整個(gè)機(jī)制進(jìn)行改造，還有別的方式。”雖然目前已經(jīng)有一些其他的方式出現(xiàn)。

即使這些方式是可能的，F(xiàn)reeland 也認(rèn)為這并不會(huì)有什么好處?！斑M(jìn)化理論告訴我們，現(xiàn)在我們有的這套氨基酸包含了一切可能的微觀世界?！笔欠駭U(kuò)展生命的氨基酸字母表或許有待進(jìn)一步應(yīng)用研究，但目前已有大量證據(jù)證明，生命的 20 種氨基酸是被選擇出來(lái)的，而不是“冰凍事件”。

但 Freeland 對(duì)看起來(lái)像是按順序進(jìn)行化學(xué)演化的想法表示擔(dān)憂(yōu)和反對(duì)。或許這種演化曾經(jīng)十分混亂，涉及許多不同類(lèi)型的分子機(jī)制?！皬臒o(wú)到有的方式看起來(lái)很誘人，因?yàn)檫@是化學(xué)家嘗試進(jìn)行反應(yīng)時(shí)會(huì)按照這種情況。但這并不是宇宙中發(fā)生的事情，宇宙中充滿(mǎn)了凌亂的化學(xué)反應(yīng)?！?/span>

-End-

參考：

https://www./feature/why-are-there-20-amino-acids/3009378.article

http://science./content/322/5900/404

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