《中國麻醉與鎮(zhèn)痛》雜志2004-03－235
“神經(jīng)病理性疼痛”在本質(zhì)上與“傷害感受性疼痛”有所不同。傷害感受性疼痛由傷害感受器被激活（介導(dǎo)）并沿固定的通路傳遞電化學(xué)沖動(dòng)到達(dá)較高級(jí)的背角中樞而引起，其傳入有害沖動(dòng)的調(diào)節(jié)發(fā)生在脊髓水平。神經(jīng)病理性疼痛則與之相反，其出現(xiàn)可提示體內(nèi)已有神經(jīng)組織損害，雖沒有固定的通路，但原先存在的通路可能已遭損壞。受損神經(jīng)元或高級(jí)神經(jīng)元的自然放電，與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生有著密切的關(guān)系，鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，這些改變可以持續(xù)很久 資料來源 :醫(yī) 學(xué) 教 育網(wǎng) 。盡管傷害感受性與神經(jīng)病理性疼痛有著上述的基本不同，但各自分擔(dān)著某些傳導(dǎo)、傳遞和調(diào)節(jié)生理進(jìn)程方面的工作。 醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng)搜集整理
傷害感受器通過神經(jīng)系統(tǒng)傳遞有害沖動(dòng)，與非傷害性感受器的傳遞不同。傷害感受器傳遞有害沖動(dòng)有兩個(gè)特點(diǎn)：①刺激閾值比非傷害感受器者高；②有“致敏”可能。致敏是指刺激閾值降低而對(duì)該刺激的反應(yīng)程度增加。末梢傷害感受器和中樞傷害感受器都可能被致敏。
關(guān)于中樞致敏或背角神經(jīng)元反應(yīng)上調(diào)已有較多的描述。興奮性氨基酸（谷氨酸和天門冬氨酸）和神經(jīng)肽（P物質(zhì)、降鈣素相關(guān)基因肽和神經(jīng)激肽A）的釋放分別激活A(yù)MPA和NK-1受體。這些受體的激活可為NMDA受體激活作準(zhǔn)備。NMDA受體激活可以耦聯(lián)釋放第二信使，從而引起脊髓背角內(nèi)廣動(dòng)力范圍型神經(jīng)元改變。這些改變包括激發(fā)加大和持續(xù)時(shí)間增加，激發(fā)閾值降低和感受區(qū)域擴(kuò)大，其影響可引起長時(shí)間強(qiáng)化，從而導(dǎo)致慢性疼痛狀態(tài)的產(chǎn)生[1]。
目前用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物已有較多，本文從疼痛發(fā)生機(jī)理出發(fā)，探討治療神經(jīng)病理性疼痛的較適宜藥物。采用抑制末梢和（或）中樞致敏的藥物，以及調(diào)節(jié)下行抑制系統(tǒng)的藥物，可以治療神經(jīng)病理性疼痛。下文將可能有效的藥物進(jìn)行機(jī)械分類，期望對(duì)大量模糊的認(rèn)識(shí)得到進(jìn)一步了解。
1 抑制外周致敏的藥物 資料來源 :醫(yī) 學(xué) 教 育網(wǎng)
除新穎的膜穩(wěn)定劑oxcarbazepine外，多數(shù)屬于較為古老的藥物，藉其通過某種方式影響鈉通道，同時(shí)伴以其它電生理鎮(zhèn)痛機(jī)制而生效。
1.1 苯妥英鈉通過改變鈉、鈣、鉀離子流過各自的通道而穩(wěn)定細(xì)胞膜。有報(bào)道苯妥英鈉可刺激纖維母細(xì)胞，從而引起牙齦增生、葉酸缺乏和維生素K、D缺乏性貧血和神經(jīng)病變，還可抑制胰島素分泌而引起高血糖癥。苯妥英鈉如同其它膜穩(wěn)定劑一樣，可引起多毛癥、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視和惡心嘔吐等合并癥[2]。 資料來源 :醫(yī) 學(xué) 教 育網(wǎng)
1.2 卡馬西平通過改變鈉、鉀離子流而穩(wěn)定細(xì)胞膜。有趣的是，其結(jié)構(gòu)與古老的三環(huán)類抗抑郁藥－丙米嗪（imipramine）相似,是當(dāng)前被重用的一種膜穩(wěn)定劑，但有可能引起嚴(yán)重副反應(yīng)，如肝功能障礙和全血細(xì)胞血質(zhì)失調(diào)。因此，在使用卡馬西平時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能檢查?？R西平還可引起共濟(jì)失調(diào)、皮疹、鎮(zhèn)靜、復(fù)視和惡心[2]。
1.3 Oxcarbazepine一種新穎的膜穩(wěn)定劑，減緩鈉通道的恢復(fù)速率，限制反復(fù)激發(fā)末梢神經(jīng)元，也影響高閾值的N型和P型鈣通道；通過谷氨酸傳遞的減少可抑制中樞高敏[3]。Oxcarbazepine的結(jié)構(gòu)與卡馬西平相關(guān)，屬酮基類似物，但兩者的藥物代謝是不同的。Oxcarbazepine通過細(xì)胞溶質(zhì)酶代謝而形成一水化物衍生物，具有藥理活性，但已不引起酶誘導(dǎo)。卡馬西平通過氧化形成環(huán)氧化物，其副作用與此有關(guān)[3]。Oxcarbazepine用于疼痛治療的研究，目前尚未獲得FDA認(rèn)證。零星的報(bào)道指出，Oxcarbazepine用于疼痛治療是有效的，病人容易耐受，副反應(yīng)較小，因此引人關(guān)注。
1.4 拉莫三嗪（lamotrigine）通過阻斷電壓門控鈉通道而抑制末梢神經(jīng)元致敏，也通過減少中樞神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、天門冬氨酸、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸（GABA）的釋放而抑制中樞超敏化。具有皮疹副作用，發(fā)生率為5%，采取緩慢滴注用藥可降低其發(fā)生率。有些病人的皮疹并不集結(jié)，是否能繼續(xù)使用，有待進(jìn)一步研究。較嚴(yán)重的并發(fā)癥有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和嗜酸性粒細(xì)胞增多，罕見的并發(fā)癥有Stevers-Johnson綜合癥。當(dāng)拉莫三嗪與丙戊酸（valproic acid）合用時(shí)，皮疹發(fā)生率降低。其它與拉莫三嗪相關(guān)的副反應(yīng)有頭痛、惡心、嘔吐、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)[4]。拉莫三嗪與某些藥物之間存在著明顯的相互作用，與苯巴比妥、苯妥英鈉或卡馬西平合用時(shí)，酶誘導(dǎo)增強(qiáng)，拉莫三嗪的代謝加速。因此，在合用時(shí)拉莫三嗪劑量需加大。丙戊酸減慢拉莫三嗪的代謝，因此其劑量可減少。
1.5 托吡酯（topiramate）是新型膜穩(wěn)定劑，影響末梢神經(jīng)致敏，明顯影響電壓門控式鈉通道，也有中樞作用，其機(jī)理為：①影響谷氨酸鹽的傳遞；②通過與非苯二氮卓類受體的相互作用，增強(qiáng)GABAA受體作用。托吡酯用于治療神經(jīng)病理性疼痛是有前途的，但許多隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究的結(jié)果是相反的，且可引起體重減輕。托吡酯用于治療偏頭痛可能是有效的。有關(guān)托吡酯的適應(yīng)癥問題正在研究之中。
1.6 美西律（mexiletine）美西律與利多卡因?qū)偻愃?，與局麻藥一樣會(huì)影響鈉通道，但用于治療神經(jīng)病理性疼痛的結(jié)果是多樣的或令人失望[5]，且有導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。美西律總劑量不應(yīng)超過10mg/kg，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受的病人最為適應(yīng)。美西律用于治療神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，提倡先使用局麻藥靜脈持續(xù)輸注治療，然后將口服美西律作為后續(xù)治療的一種方法。在神經(jīng)病理性疼痛的臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究中，施行局麻藥治療已有很長的歷史，常用藥物有利多卡因或2-氯普魯卡因（2-choloroprocaine）[6]。目前對(duì)大量靜脈局麻藥的治療，尚未建立藥代動(dòng)力學(xué)模型，因此，在治療中需要監(jiān)測(cè)局麻藥毒性，特別對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，常見的癥狀有口干、不孕和眩暈。對(duì)已服用妥卡尼（tocainide）治療的病人，如果再使用妥卡尼靜脈滴注，待達(dá)到鎮(zhèn)痛程度時(shí)常會(huì)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和間質(zhì)性肺炎副作用。因此，有人推薦采用美西律較好。
1.7 經(jīng)皮吸收利多卡因貼劑（5％）用于治療神經(jīng)病理性疼痛的效果可稱滿意。貼劑大小為10×14cm2 ，內(nèi)含水化利多卡因700mg?？筛鶕?jù)病人疼痛面積的大小，剪下相同面積的貼片再予使用。只能用于完整的皮膚，以防止全身血藥水平過高。每日最多使用3次貼片，每貼12h后，需停用12h后再貼。貼劑中的利多卡因可穿透表皮至真皮層，通過阻滯鈉通道，降低受損傳入神經(jīng)活動(dòng)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，但不伴有感覺遲鈍或感覺缺失。許多病人對(duì)正常的刺激如觸摸或溫度，不致引起疼痛，但對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛病人則可能引起異常的疼痛反應(yīng)。因此貼膜本身對(duì)這類病人也可能成為機(jī)械刺激源。貼片中的利多卡因吸收入血的量，與貼片的應(yīng)用持續(xù)時(shí)間和覆蓋面積有關(guān)。按上述用藥方法，約有3%±2%的利多卡因被吸收入血。最高的利多卡因血藥水平可達(dá)0.1μg/ml。利多卡因貼劑的副反應(yīng)很少，故病人容易很好耐受。最常見的副反應(yīng)是皮疹（5.7%），但多數(shù)屬輕微，且為時(shí)短暫。利多卡因貼劑用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的研究正在進(jìn)行中，無疑是一個(gè)很大的進(jìn)展[7]。
2 下行抑制性輸入的調(diào)節(jié)藥
下行抑制性輸入的調(diào)節(jié)藥即抗抑郁藥，包括三環(huán)類抗抑郁藥物（tricyclic antidepressants，TCAs）、雜環(huán)類抗抑郁藥（heterocyclics）、5-羥色胺特異性重吸收抑制藥（serotonin-specific reuptake inhibitors，SSRIs）、單胺氧化酶抑制藥和鋰藥。
2.1 三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs）是臨床最常用的古老抗抑郁藥，由三個(gè)環(huán)組成，置換反應(yīng)發(fā)生在中間環(huán)。雜環(huán)類抗抑藥是第二類較古老的抗抑郁藥，結(jié)構(gòu)中不含三環(huán)。三環(huán)類藥和雜環(huán)類藥的鎮(zhèn)痛和抗抑郁效應(yīng)是通過阻斷突觸前5-羥色胺和腎上腺素的再攝取而獲得。SSRIs是新穎抗抑郁藥,副作用相對(duì)較輕,用于治療抑郁癥無疑一個(gè)巨大進(jìn)步,但用于治療神經(jīng)病理性疼痛的效果則相對(duì)較差[8]。單胺氧化酶抑制藥用于治療神經(jīng)病理性疼痛，已證明無效?？挂钟羲幱糜谔弁粗委?，最好只限用于心理健康的病人。鋰藥在預(yù)防偏頭痛方面的效果一般較好，但用于治療神經(jīng)病理性疼痛的效果則甚小。
2.2 與對(duì)雜環(huán)類抗抑郁藥的研究，目前對(duì)三環(huán)類抗抑郁藥的研究較為透徹，但用于治療神經(jīng)病理性神經(jīng)痛都認(rèn)為是有效的。TCAs結(jié)構(gòu)上的母體化合物叔胺基被代謝成季胺后，其副反應(yīng)減少。如阿米替林被代謝為甲阿米替林（nortriptyline）；丙米嗪（imipramine）代謝為地昔帕明（desipramine）后，其副反應(yīng)都比其母體化合物者為小。奇怪的是，所有三環(huán)類藥物都引起鎮(zhèn)靜作用，但地昔帕明則可出現(xiàn)異常興奮。因此，地昔帕明不適用于失眠癥病人。
2.3 三環(huán)類抗抑郁藥實(shí)質(zhì)上是兒茶酚胺重吸收泵的抑制劑，并阻滯5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收。三環(huán)類抗抑郁藥的鎮(zhèn)痛作用可在用藥后即時(shí)產(chǎn)生，而其抗抑郁作用一般都在用藥后1～4周才能見效。因此，在治療神經(jīng)病理性疼痛時(shí)有可能采用快速滴注TCAs治療，但快速滴注的副反應(yīng)無疑會(huì)變得更明顯。在治療神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果的血藥水平，與抗抑郁作用的血漿水平無關(guān)。病人口服TCAs后，其清除速率有個(gè)體差異性，因此，達(dá)到血藥水平的變量各人也不同。有關(guān)三環(huán)類抗抑郁藥應(yīng)用中，欲達(dá)到鎮(zhèn)痛作用的血藥水平概念是錯(cuò)誤的。但是，監(jiān)測(cè)血漿或血藥水平還是需要的，因?yàn)榭梢约皶r(shí)發(fā)現(xiàn)其潛在毒性。TCAs用于治療情感障礙的劑量范圍已較明確。
2.4 三環(huán)類和雜環(huán)類抗抑郁藥具有一定的副反應(yīng)，由此也限制了它們?cè)谔弁粗委燁I(lǐng)域的應(yīng)用。常見的副反應(yīng)包括口腔干燥、視覺調(diào)節(jié)障礙、便秘、尿潴留和胃排空減緩，其機(jī)理與①抗膽堿能影響；②抗組胺作用；③α1-腎上腺素能阻滯等有關(guān)。以膽堿能的影響最為常見，病人往往長時(shí)間存在口干，但可以忍受。三環(huán)類抗抑郁藥禁用于閉角性青光眼病人，對(duì)良性前列腺增生病人有可能加重尿潴留，需加注意。三環(huán)類抗抑郁藥最常見的副反應(yīng)是鎮(zhèn)靜，繼發(fā)于對(duì)H1受體的阻滯，但在長時(shí)間應(yīng)用后病人可適應(yīng)這種鎮(zhèn)靜，就像適應(yīng)口干一樣。因?yàn)槠淇?#945;1-腎上腺素能受體阻滯作用，有可能發(fā)生直立性低血壓，但比較罕見，通常都發(fā)生在老年病人。其它的副反應(yīng)有對(duì)光敏感、黃疸及體重增加。
3 阿片類藥
阿片受體可分μ、β和κ幾種類型。對(duì)阿片受體的影響是由許多第二信使系統(tǒng)所介導(dǎo)，一致認(rèn)為屬抑制性，可增加鉀離子流，或減少鈣傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少。有關(guān)阿片類藥是否適用于神經(jīng)病理性疼痛的治療問題，至今一直存在著爭議。較長時(shí)間來認(rèn)為，阿片類藥不適用于神經(jīng)病理性疼痛治療。但有少數(shù)雙盲法臨床觀察則認(rèn)為采用阿片類藥治療有效[9]，但僅是描述性的，其資料也嫌勉強(qiáng)，因此不足以評(píng)估阿片類藥治療神經(jīng)病理性疼痛的相應(yīng)價(jià)值。目前認(rèn)為阿片類藥在治療神經(jīng)病理性疼痛方面可以生效，但不宜列為首選用藥。
3.1 嗎啡Rowbotham等對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人施行利多卡因和嗎啡靜脈輸注治療，采用隨機(jī)雙盲法研究，結(jié)果是利多卡因和嗎啡可降低疼痛強(qiáng)度，緩解疼痛，值得注意的是，其異常疼痛也隨之消失[22]。
3.2 氧可酮（Oxycodone）氧可酮是一種麻醉性鎮(zhèn)痛藥。Watson等對(duì)50例帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人應(yīng)用氧可酮治療，采用隨機(jī)雙盲8周的交叉試驗(yàn)，每周增加劑量，至最大30mg/12h，結(jié)果是氧可酮可緩解所有類型的疼痛，但有一定數(shù)量病人出現(xiàn)便秘、惡心和鎮(zhèn)靜等副作用[23]。
3.3 曲馬多（tramadol）是一種新型的μ受體激動(dòng)劑，其效應(yīng)強(qiáng)度比嗎啡小1/5～1/10，與嘜啶（meperidine）的強(qiáng)度相似。曲馬多系通過非阿片類受體介導(dǎo)，抑制5-羥色胺和腎上腺素重吸收，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。曲馬多的鎮(zhèn)痛作用主要來自對(duì)兒茶酚胺泵的抑制，使用納洛酮僅能拮抗其30%的效應(yīng)。有一份多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)指出，曲馬多對(duì)131例糖尿病神經(jīng)病理性疼痛治療有效，滴定曲馬多的劑量每天至400mg，疼痛強(qiáng)度明顯下降，生理和社會(huì)功能也有所提高。曲馬多有明顯的副反應(yīng)，15%病人出現(xiàn)便秘、頭昏；也可誘發(fā)癲癇發(fā)作；與抗抑郁藥合用時(shí)，也可誘發(fā)癲癇。
4 抑制中樞致敏藥
4.1 加巴噴丁（gabapentin）用于治療神經(jīng)病理性疼痛，是一個(gè)很大進(jìn)展，證明有效，真正的優(yōu)點(diǎn)在于副反應(yīng)較少，其作用來自于電壓依賴性鈣通道效應(yīng)的介導(dǎo)，但其結(jié)合與疼痛消失之間的因果關(guān)系尚未確立。加巴噴丁也可引起鈉通道阻滯。加巴噴丁與GABA的結(jié)構(gòu)相似，但并不與GABA受體結(jié)合，可影響GABA的合成和釋放，但不影響GABA的重吸收和代謝。此外，GABA拮抗劑不影響加巴噴丁對(duì)抗異常疼痛的效應(yīng)；加巴噴丁與NMDA受體之間也無相互作用。加巴噴丁減輕疼痛的作用機(jī)制仍然未明，可能與電壓依賴性鈣通道結(jié)合有關(guān)[12]?？诜影蛧姸〉奈章屎芨?，因其血漿蛋白結(jié)合率很低（<3%）。潛在的藥物相互作用也較低。它具有穿透血腦屏障相當(dāng)強(qiáng)的能力，口服給藥后腦脊液（CSF）中的藥物濃度接近血漿濃度的20%。加巴噴丁以原型從腎排泄，因此對(duì)腎臟疾患病人的使用應(yīng)該小心。加巴噴丁在鎮(zhèn)痛方面存在封頂效應(yīng)，這與腸內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)泵對(duì)加巴噴丁的吸收速率存在著限制有關(guān)，如果已經(jīng)達(dá)到飽和程度時(shí)，增加加巴噴丁劑量也不會(huì)增加其效果。加巴噴丁的副反應(yīng)較少，頭昏較為常見，引起鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、胃腸功能失調(diào)或疲勞，有不到1%的病人可出現(xiàn)焦慮（或發(fā)作恐慌）和胸痛。
4.2 阿片類藥的異構(gòu)體左旋異構(gòu)體對(duì)鎮(zhèn)痛有效，而右旋異構(gòu)體的活性則小許多倍。某些右旋異構(gòu)體是NMDA拮抗劑，則有一定的鎮(zhèn)痛作用。
4.2.1 右美沙芬（dextro-methorphan）是鎮(zhèn)咳藥，是阿片類鎮(zhèn)痛藥左嗎南甲基乙醚（methylether of levorphanol）的右旋異構(gòu)體，用于治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛治療，經(jīng)驗(yàn)證具有鎮(zhèn)痛效果，其劑量可增加至每日960mg，平均劑量為381mg/天，疼痛可每天減輕24%，其不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、頭昏和頭暈[13]。
4.2.2 美沙酮是右旋異構(gòu)體，具有NMDA拮抗作用，與其他阿片類藥相比，欣快感相對(duì)不存在。但由于它常被用于靜脈注射戒毒而遭到社會(huì)排斥。因此，在美國生產(chǎn)的美沙酮為消旋混合物，在歐洲則生產(chǎn)其左旋異構(gòu)體。
4.2.3 肉毒桿菌毒素A型血清是治療神經(jīng)病理性疼痛的新型神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。肉毒桿菌毒素A型血清與膽堿能末梢受體結(jié)合，減少內(nèi)在化輕鏈及SNAP-25蛋白分裂，抑制突觸前神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。近年發(fā)現(xiàn)，肉毒桿菌毒素A可抑制突觸前多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。肉毒桿菌毒素A型血清還可抑制中樞致敏，曾用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛證明有效[14]。
5 其他機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥
5.1 丙戊酸鈉或2-丙基戊酸有其單獨(dú)的鎮(zhèn)痛機(jī)制，抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶。丙戊酸鈉是一種老藥，已廣泛用于情感性疼痛治療。丙戊酸鈉與肝氨基轉(zhuǎn)移酶有關(guān)，偶可引起肝功能衰竭。較常見的不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、震顫、皮疹和脫毛；胃腸道癥狀于用藥之初可出現(xiàn)，但繼續(xù)用藥后可以改善[32]。
5.2 氯硝西泮（clonazepam）是一種苯二氮卓類藥物，可單獨(dú)用于治療神經(jīng)病理性疼痛。如同所有苯二氮卓類藥一樣，可阻滯氯通道受體而增強(qiáng)GABA受體的結(jié)合或活性[15]。它是一種促睡眠藥，可用于解除沉湎于其它苯二氮卓類藥成癮的病人。與所有苯二氮卓類藥一樣，可引起脫抑制，如果突然停藥可產(chǎn)生戒斷綜合癥。其它副反應(yīng)與苯二氮卓類藥相似。
5.3 胡椒素（capsaicin）從胡椒植物中提取出，可耗竭突觸前囊泡中的P物質(zhì)。胡椒素可制成乳膏（0.75%）用于皮膚涂搽，證實(shí)鎮(zhèn)痛有效。主要的副反應(yīng)為嚴(yán)重?zé)聘小?
5.4 左旋多巴用于治療糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛，發(fā)現(xiàn)用藥二周后，癥狀明顯改善[16]。
6 總結(jié)
目前已有多種治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物可供選擇。用藥前應(yīng)從疼痛發(fā)生機(jī)制著手，探討和選定合適的鎮(zhèn)痛藥物。如果出現(xiàn)副反應(yīng)，可改用另一種相同機(jī)制的藥物。如果治療無效，則可改用另一種鎮(zhèn)痛機(jī)制的藥物。這樣，就可以為任何病人制定出一個(gè)合乎理論基礎(chǔ)的治療方案。
