近年來，胰腺癌發(fā)病率不斷上升，并且呈現(xiàn)出一個年輕化的趨勢。胰腺癌被稱為“癌中之王”，典型癥狀出現(xiàn)時，往往為時已晚，至今仍未有高效和可完全應(yīng)用的綜合治療方案，而如果不治療，90%會在一年內(nèi)死亡，民間傳言胰腺癌“得一個死一個”其實并不夸張。對此，我們是否真的束手無策？近日，新南威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)的研究人員在BMJ子刊Gut上發(fā)表的文章指出，一種改良后的CAR-T療法有望徹底根治胰腺癌！而且科學(xué)家們還可以準確掌握治療進程！也就是說，這種療法還能保證治療的安全性！

CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得了令人振奮的成果，因此人們試圖將CAR-T療法的成功延續(xù)到實體瘤，而作為“萬癌之王”，胰腺癌首當(dāng)其沖。

但是，該療法在胰腺癌治療的研究中屢遇瓶頸，其完全緩解率始終難以保證，這讓科學(xué)家們很是頭疼。胰腺癌究竟有什么神奇的能力，能讓被譽為“導(dǎo)彈”的CAR-T舉步維艱呢？

這得先說說CAR-T是怎么工作的。簡而言之，CAR-T就是將免疫T細胞從病人身上分離出來，用基因工程技術(shù)給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞并且同時激活T細胞的嵌合抗體，制作出CAR-T細胞，大量擴增后回輸入患者體內(nèi)，讓這些免疫細胞精確打擊腫瘤細胞。

這個療法看上去是不是很美好？但是CAR-T在胰腺癌治療中要面臨兩個問題：1.胰腺癌有特殊的腫瘤微環(huán)境（TME），為腫瘤搭建了一個堅固的屏障，可將T細胞“拒之門外”，導(dǎo)致CAR-T細胞疲憊或無反應(yīng)；2.T細胞抗原在實體組織中廣泛存在，因此CAR-T容易“敵我不分”，引發(fā)嚴重的實體瘤毒性。所以，想讓CAR-T療法真正根治胰腺癌，就必須解決這兩個問題。

“可切換的CAR-T”對胰腺癌細胞產(chǎn)生毒性作用

要解決這兩個問題說難也不難，說白了就是要控制CAR-T的活性，讓其在TME所設(shè)屏障下奮勇殺敵，還要在正常組織前乖乖休息。怎樣才能做到呢？研究人員給CAR-T裝了個“開關(guān)”，創(chuàng)造出了“可切換的CAR-T”。

胰腺癌細胞表面存在著特殊的Fab片段，這個抗原片段是胰腺癌細胞獨有，而“可切換的CAR-T”上的“開關(guān)”是由該Fab片段誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體片段，與Fab片段能強烈互相吸引，該作用甚至可以讓轉(zhuǎn)移性胰腺癌細胞同樣被消除！這個“開關(guān)”是獨立于T細胞存在的一個片段，可打破TME所設(shè)的屏障，而且不會誤傷正常組織。

“可切換的CAR-T”對轉(zhuǎn)移性胰腺癌細胞有毒性作用

這個“開關(guān)”有多神奇呢？它可以充當(dāng)靶細胞和效應(yīng)細胞之間的橋梁，同時控制抗原特異性，活化T細胞，最終實現(xiàn)腫瘤徹底清除。不僅如此，研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺癌干細胞對“可切換的CAR-T”的敏感性更強！

研究人員猜測這是因為胰腺癌干細胞表面的Fab片段更加豐富！而且，這些“開關(guān)”的半衰期很短，免疫原性有限，在消滅腫瘤之后就失效，CAR-T自然無法傷及正常組織了。

“可切換的CAR-T”對胰腺癌干細胞毒性更強

也就是說，“可切換的CAR-T”就是一個炸彈，這個“開關(guān)”就是引線，只要準確識別相應(yīng)的Fab片段，活化了T細胞，就直接失效，剩下的腫瘤消滅任務(wù)就是T細胞的事了。

這就將腫瘤靶標識別和癌細胞殺傷分成了兩個獨立的過程，而不是讓T細胞同時承擔(dān)識別和殺傷的任務(wù)，在“開關(guān)”失活后，即使炸彈完好也不會傷及無辜?！翱汕袚Q的CAR-T”治療下，胰腺癌小鼠腫瘤全都得到了根治！而且，研究人員還可以通過調(diào)節(jié)“開關(guān)”片段調(diào)控治療進程！最重要的是，暫時沒有出現(xiàn)實體瘤毒性！

當(dāng)然，目前該療法仍處于臨床前實驗階段，需要更多實驗數(shù)據(jù)加以驗證。研究人員正致力于將該療法帶入臨床，為胰腺癌治療提供全新的、充滿希望的策略。我們同樣期待這一天的到來。

參考資料：

Killer cell immunotherapy offers potential cure for advanced pancreatic cancer

Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma

作者：轉(zhuǎn)網(wǎng) 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)

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