本文轉(zhuǎn)載自“科研圈”。

19 世紀(jì)，“遺傳”首次被作為一個科學(xué)問題提了出來，達(dá)爾文（Charles Darwin）們想要知道：一代人傳給下一代的到底是什么。20 世紀(jì)初，基因第一次進(jìn)入研究人員的視野，現(xiàn)有的生命如何與他們的祖先產(chǎn)生聯(lián)系？基因給了他們答案。

這種遺傳學(xué)的理論顯然與讓-巴蒂斯特·拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）的觀點相沖突。在達(dá)爾文之前，拉馬克一直是研究生物進(jìn)化和遺傳的權(quán)威，他提出的理論認(rèn)為獲得性特征（acquired characteristics）是可以傳遞給下一代的。

即使 20 世紀(jì)的科學(xué)發(fā)展讓這位權(quán)威的觀點持續(xù)失寵，一些科學(xué)家仍然努力著，為多樣的遺傳形式爭取存在的機會?！叭绻覀兒唵蔚貙⑦z傳重新定義為基因遺傳，那么我們將永遠(yuǎn)不會去尋找其他的遺傳方式。”

曙光仍在

20 世紀(jì)末，獲得性遺傳盼來了幾絲希望的曙光。

1984 年，瑞典營養(yǎng)學(xué)家拉斯·奧雷·拜格倫（Lars Olov Bygren）發(fā)起了一項關(guān)于奧佛卡利克斯（?verkalix）人的研究。奧夫卡利克斯是瑞典的一個偏遠(yuǎn)地區(qū)，幾個世紀(jì)以來，那里的人們在卡利克斯河（Kalix River）沿岸艱難地維持著生活：每隔幾年，他們就會遭受毀滅性的作物欠收，長達(dá)六個月的冬季他們幾乎沒有食物；其他風(fēng)調(diào)雨順的年份里，好天氣則給他們帶來大豐收。

這樣劇烈的變化對當(dāng)?shù)厝水a(chǎn)生怎樣的長期影響呢？拜格倫挑選了 94 名男性作為研究對象，他繪制了他們的家譜，發(fā)現(xiàn)這些人的健康狀況和他們祖父經(jīng)歷的關(guān)聯(lián)：祖父在童年時代經(jīng)歷過饑荒的人要比那些祖父生活在豐收季的人活得長。

圖片來源：overkalix.se

拜格倫還發(fā)現(xiàn)，這種經(jīng)歷在女性間也有代代相傳的影響：如果一位女性的祖母出生在一場饑荒中或恰好在饑荒后，她死于心臟病的風(fēng)險就會增大。眾所周知，女性孕期的健康狀況可能會影響胎兒，但這一發(fā)現(xiàn)說明，這種影響可能會進(jìn)一步延伸，影響到孫輩甚至更遠(yuǎn)的后代。

關(guān)于這一點，動物實驗也產(chǎn)生了相似的結(jié)果。21 世紀(jì)初，華盛頓州立大學(xué)（Washington State University）的生物學(xué)家邁克爾·斯金納（Michael Skinner）團隊在研究能夠殺滅真菌的化學(xué)物質(zhì)時，偶然發(fā)現(xiàn)了一種名為“乙烯菌核利”（ vinclozolin）的物質(zhì)，將它注射給懷孕的小鼠，它們的子代甚至再下一代都會出現(xiàn)精子畸形以及其他類型的性異常。

受斯金納研究的啟發(fā)，更多的人開始尋找其他可遺傳的性狀改變。埃默里大學(xué)（Emory University）的博士后研究員布萊恩·迪亞斯（Brian Dias）甚至對小鼠能否將記憶代代相傳產(chǎn)生了興趣。他開始每天都把年輕的雄性小鼠關(guān)在一個“小房間”內(nèi)，定期往里面噴灑帶有杏仁味的苯乙酮（acetophenone）。研究人員讓小鼠聞上 10 秒鐘，同時用輕微的電流刺激它們的腳。

這種每天 5 次為期 3 天的訓(xùn)練，足以讓小鼠把這種杏仁味和電擊聯(lián)系起來，受過訓(xùn)的小鼠在聞到苯乙酮時，往往會條件反射似地杵在原地。迪亞斯還發(fā)現(xiàn)，苯乙酮的氣味讓小鼠更容易受到巨大聲響的驚擾。訓(xùn)練結(jié)束 10 天后，埃默里大學(xué)動物資源部的研究人員從受過訓(xùn)練的小鼠身上收集精子，注射到同類的卵細(xì)胞中，然后將其植入雌鼠體內(nèi)。

圖片來源：vecteezy.com

由這些受精卵發(fā)育成的幼崽長大之后，迪亞斯也在它們身上做了行為學(xué)測試。和父輩一樣，新一代的小鼠對苯乙酮很敏感，即使沒有接受過聯(lián)想訓(xùn)練，在聞過苯乙酮后它們也更容易被巨大聲響嚇到。研究還發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的后代，也就是受訓(xùn)雄性小鼠的孫代，也對苯乙酮很敏感。

為了找到這種遺傳關(guān)聯(lián)的實質(zhì)生理證據(jù)，迪亞斯檢查了這些小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)。過去的研究表明，當(dāng)受訓(xùn)小鼠害怕苯乙酮的時候，大腦前部特定腦區(qū)的活躍度會變大，而受訓(xùn)小鼠的后代大腦內(nèi)也觀察到了同樣的變化。受到驚嚇的父輩與它們后代唯一的聯(lián)系就是它們的精子。這些生殖細(xì)胞向后代傳遞的不僅僅是基因，同樣也有通過經(jīng)驗獲得的信息。其中緣由仍是未解之謎。

正邪兼具的表觀基因組

為了解釋這種古怪的遺傳現(xiàn)象，一些科學(xué)家將目光投向了表觀基因組（epigenome）。表觀基因組是包繞在我們的基因之上、修飾并控制它們表達(dá)的一組分子。我們的細(xì)胞不斷激活獨特的基因組合，來協(xié)助形成肌肉、皮膚或身體的其他部分；在細(xì)胞多次的分裂過程中，這些模式可以持續(xù)很長一段時間，這也是為什么心臟會由小發(fā)育到大，而不是轉(zhuǎn)變成腎臟。

圖片來源：Ahmed Yosri

而在胚胎發(fā)育的過程中，表觀基因組不只嚴(yán)格執(zhí)行基因表達(dá)的開啟和終止，它對外界環(huán)境的變化也相當(dāng)敏感。

它每天都會驅(qū)動身體內(nèi)的生物循環(huán)：白天激活某些基因，夜間再終止它們的表達(dá)。它也可以改變基因的運作方式，以應(yīng)對不可預(yù)測的信號：受到感染時，免疫細(xì)胞會重新整合自己的 DNA 表達(dá)，進(jìn)入對抗病原體的戰(zhàn)斗模式，讓某些基因開始制造蛋白質(zhì)，同時沉默不必要的基因；免疫細(xì)胞增殖時，這種對抗病原體狀態(tài)下的表觀基因組會作為一種細(xì)胞記憶傳給它們的子細(xì)胞。

我們大腦中儲存的記憶之所以持續(xù)存在，或許也與表觀基因組發(fā)生的改變有關(guān)。20 世紀(jì)中葉，神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新記憶形成時大腦神經(jīng)元之間會構(gòu)建起連接；最近，研究發(fā)現(xiàn)新記憶的形成會伴隨一些表觀遺傳上的改變。例如，神經(jīng)元中的 DNA 雙螺旋會被重新排列、新的甲基化模式會被確定。這些持久的變化讓儲存長期記憶的神經(jīng)元繼續(xù)制造蛋白質(zhì)，以保持神經(jīng)元之間的連接強度。

甲基化的DNA分子：兩個白色球體代表甲基，它們與DNA序列的兩個胞嘧啶核苷酸分子結(jié)合。

圖片來源：Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics

然而，表觀基因組的可塑性并不只會帶來好處。一些研究表明，壓力和其他負(fù)面影響同樣可以改變我們細(xì)胞內(nèi)的表觀遺傳模式，帶來長期損害。

麥吉爾大學(xué)（McGill University）的邁克爾·米內(nèi)（Michael Meaney）實驗室為這一論點提供了最有力的證據(jù)。20 世紀(jì) 90 年代，米內(nèi)團隊開始研究大鼠的應(yīng)激機制。把大鼠放進(jìn)一個狹小的塑料盒中，大鼠就會焦慮，并釋放激素使得脈搏跳動加快。并且，幼年時較少受到母鼠舔舐的大鼠會產(chǎn)生更多應(yīng)激激素。

遺傳學(xué)家摩西·斯齊夫（Moshe Szyf）也參與了研究，他們仔細(xì)檢查了小鼠的海馬體神經(jīng)元（海馬體是已知的參與哺乳動物應(yīng)激控制的大腦區(qū)域），觀察了神經(jīng)元 DNA 的甲基化過程。與受到較少舔舐的大鼠相比，被母鼠舔得更多的大鼠應(yīng)激激素受體基因周圍的甲基化程度要低很多。

米內(nèi)和斯齊夫認(rèn)為，幼鼠被母鼠舔舐的體驗會改變海馬體中的神經(jīng)元：它們的應(yīng)激激素受體基因周圍的一些甲基化位點被阻斷，基因因此變得更活躍，也會產(chǎn)生更多受體蛋白。被充分舔舐的幼鼠中，這些神經(jīng)元對壓力更敏感，能更有效地控制它，更不易感到焦慮。

圖片來源：Paul Kenyon

考慮到人類和嚙齒類同屬哺乳動物，人類兒童也可能在成長過程中經(jīng)歷長期的焦慮波動。在一項頗具爭議性的小型研究中，米內(nèi)和他的同事檢測了人類尸體的腦組織。他們選了 12 名自然死亡、12 名自殺還有 12 名因兒時受虐而自殺的人。

他們發(fā)現(xiàn)，跟之前實驗中較少得到母親舔舐的幼鼠一樣，兒時受虐之人的大腦內(nèi)，應(yīng)激激素受體基因甲基化程度更高，神經(jīng)元擁有的應(yīng)激激素受體的數(shù)量也更少。由此可以看出，虐待改變了孩子的表觀遺傳特性，影響了TA成年后的情緒控制能力，這種負(fù)面效應(yīng)如滾雪球般，最終引發(fā)自殺傾向。

仍待考驗

遺傳學(xué)家史蒂夫·霍尓瓦（Steve Horvath）在 2011 年提出了一種想法：我們的表觀基因組以穩(wěn)定的速度在變化。他和同事收集了 68 人的唾液，分離出了從口腔脫落下來的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，同齡人的 DNA 中有 2 個位點的甲基化模式是相同的。觀察其他種類的細(xì)胞時，他們又發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，甲基化的變化更趨穩(wěn)定。到 2012 年，霍尓瓦已經(jīng)能觀察 9 種不同細(xì)胞 DNA 中 16 個位點的甲基化了，這些模式能以 96% 的準(zhǔn)確率來預(yù)測人的年齡。

然而“表觀遺傳時鐘”（epigenetic clock）的重要性仍是個未知數(shù)：消極經(jīng)歷如何引發(fā)表觀遺傳變化尚無定論；研究的規(guī)模往往很小，實驗結(jié)果的可重復(fù)性也很差；甚至有可能，科學(xué)家被表觀遺傳變異的方式誤導(dǎo)了，這讓他們在什么都沒發(fā)生的地方看到了所謂的變化?；蛟S，“表觀遺傳時鐘”并不是因細(xì)胞改變其表觀遺傳標(biāo)記產(chǎn)生的；又或許，隨著年齡的增長，某些類型的細(xì)胞會變得越來越普遍，而與年輕時更常見的細(xì)胞相比，這些細(xì)胞的表觀遺傳標(biāo)記不盡相同。

然而，通過破解表觀遺傳編碼，研究人員可能會發(fā)現(xiàn)先天與后天的聯(lián)系。如果這段編碼能被重寫，我們就可以通過改變基因運作的方式來治療疾病。在我們的生活中，表觀遺傳學(xué)所起的作用仍然存在爭議；但在后代中開辟出一條遺傳通道，它的可能作用仍然是非常巨大的。

許多關(guān)于人類和小鼠的研究規(guī)模都太小了，代與代之間的表觀遺傳相似性也可能是統(tǒng)計學(xué)上的錯誤。從分子水平上，很難看出父母的經(jīng)歷是如何準(zhǔn)確地標(biāo)記后代基因的，細(xì)胞中 DNA 的甲基化模式的確會改變，但尚不清楚這些變化是否可以遺傳。

在受精過程中，精子的表觀基因組會受到相應(yīng)蛋白質(zhì)的攻擊。隨著胚胎的成長，胚胎細(xì)胞清除了 DNA 上余留的大部分甲基化修飾，并形成新的表觀基因組。這使胚胎中的細(xì)胞呈現(xiàn)新的面貌。胚胎發(fā)育到大約三周時，一小部分細(xì)胞就會接收到一組信號，告知它們是被永生選中的細(xì)胞，會以卵子或精子的形式存在。這些細(xì)胞的表觀基因組會再次改變，DNA 中大部分甲基化修飾會被再次清除。

許多科學(xué)家懷疑：每次清除和重置后，被遺傳的表觀遺傳標(biāo)記真的能在存活下來嗎？如果將遺傳看作一種記憶，甲基化修飾在每一代中都會遭遇最無情最徹底的遺忘。

隨著對表觀遺傳的關(guān)注日益增多，初期的假設(shè)被逐一推翻。例如，2015 年英國維康研究所（Wellcome Institute）的生物學(xué)家阿齊姆·蘇拉尼（Azim Surani）領(lǐng)導(dǎo)了人類胚胎細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的首批研究之一。他們發(fā)現(xiàn)原生殖細(xì)胞（primordial germ cells）雖然在轉(zhuǎn)化為卵子或精子過程中會清除掉大部分原有甲基化修飾，但仍有百分之幾的甲基化頑固地駐留在 DNA 上。頑固甲基化位點附近的一些基因與多種疾病有關(guān)，比如肥胖、多發(fā)性硬化癥甚至精神分裂癥。他們認(rèn)為，這些基因是跨代表觀遺傳的潛在候選基因。

科學(xué)家們也開始將注意力轉(zhuǎn)向其他能控制基因的分子，比如 RNA 分子。馬里蘭大學(xué)（University of Maryland）的生物學(xué)家安東尼·喬斯（Antony Jose）追蹤了秀麗隱桿線蟲（caenorhabditis elegans）體內(nèi)產(chǎn)生的 RNA 分子，發(fā)現(xiàn)其大腦中產(chǎn)生的 RNA 分子最終會進(jìn)入精子，并在那里沉默一個基因。其他研究則發(fā)現(xiàn)，線蟲體內(nèi)的 RNA 分子可以沉默之后幾代線蟲體內(nèi)的相同基因。通過刺激幼蟲復(fù)制自己，這樣的 RNA 分子得以世代維持。

大量實驗也已證明，人類細(xì)胞間也可以定期相互傳遞 RNA 分子。通常情況下，它們通過小囊泡進(jìn)行傳遞。2014 年，意大利生物學(xué)家克里斯蒂娜·科塞斯蒂（Cristina Cossetti）觀察到，雄性小鼠身上癌細(xì)胞發(fā)出的小囊泡能將 RNA 傳遞到精細(xì)胞中。雖然這些研究都不能證明 RNA 能夠維持表觀遺傳，但確實讓這個想法變得有趣起來。

即使體細(xì)胞與原始生殖細(xì)胞甚至后代有一定的聯(lián)系，也不足以支撐拉馬克的理論。19 世紀(jì)拉馬克的理論之所以如此吸引人，是因為他認(rèn)為后天獲得的特征具有適應(yīng)性，能使物種適應(yīng)它們的環(huán)境。在拉馬克的世界里，長頸鹿為了吃到更高處的食物伸長脖子，從而長出了更長的脖子。

在那些篤信獲得性遺傳的人們眼里，“遺傳，只不過是過去所有環(huán)境影響的總和。”

參考資料：

https://www./science/archive/2018/06/mothers-laugh-excerpt/562478/