一、SSc-ILD的概況

對于初診的SSc患者常規(guī)行胸部高分辨率CT(HRCT)篩查則SSc-ILD的發(fā)生率可達55%，若對于有肺功能異常的SSc患者進行HRCT檢查，則SSc-ILD的發(fā)生率高達96%^[1]。不過僅有1/4左右的SSc患者有明顯的ILD相關的臨床表現(xiàn)^[2]。自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在SSc腎危象中的成功使用以來，肺部并發(fā)癥尤其是ILD是SSc患者的主要死亡因素^[3]，是造成1/3左右SSc患者死亡的原因。

二、SSc-ILD的診斷評估

1．SSc的2013年分類/診斷標準：

2013年11月由美國風濕病學會和歐洲風濕病聯(lián)盟制定了基于1980年由美國風濕病學會制定的SSc的分類標準，并逐漸在各國SSc臨床診療，尤其是科研工作中推廣應用^[4]。相比之下，2013年的分類標準突出了'手指皮膚硬化并延伸至掌指關節(jié)近端'對于SSc診斷的重要性，該分類標準更利于早期、輕癥、局限型SSc的診斷^[5,6,7,8]；但2013年分類標準不是SSc的診斷標準。SSc患者根據(jù)受累組織、器官不同，分為不同的亞組或臨床表型，并給予不同的治療推薦^[4]：(1)血管病組：包括雷諾現(xiàn)象、肺動脈高壓及硬皮病腎危象；(2)纖維化病組：包括皮膚硬化和間質(zhì)性肺疾??；(3)胃腸病組：常見胃食管反流病、胃竇血管擴張、食管狹窄和動力下降、假性梗阻等，小腸細菌過度生長；(4)其他表現(xiàn)：異常鈣化、多關節(jié)炎或合并肌炎。

2．SSc-ILD的早期診斷及評價：

SSc-ILD的病情進展一般出現(xiàn)在疾病診斷后的前4年，尤其是前2年內(nèi)；在對于病程>5年仍處于輕癥的SSc-ILD患者，一般很少進展為嚴重的肺纖維化^[9]。所以早期診斷及評價SSc-ILD很重要。肺功能檢測常用于SSc-ILD的篩查及早期診斷中，2008年Goh等^[10]提出把FVC占預計值是否>70%作為提示SSc-ILD預后、指導治療方案的參考。但2015年，Suliman等^[11]、Hoffmann-Vold等^[12]則發(fā)現(xiàn)，若以胸HRCT表現(xiàn)為診斷SSc-ILD標準，則以肺功能中單項FVC<預計值80%為診斷SSc-ILD的標準的話，其假陰性率高達60%以上；若將FVC<預計值80%、D_LCO<70%作為聯(lián)合指標，則假陰性率可以降至40%，但假陽性率明顯上升。故而對于患SSc-ILD的高危人群(如男性、抗核抗體尤其是抗拓撲異構(gòu)酶抗體陽性、彌漫皮膚型SSc患者等)還是推薦以胸部HRCT為篩查項目。但鑒于胸HRCT的費用、輻射等因素，近年來學者提出可以嘗試用低劑量CT、胸部超聲等、血清學指標(如KL-6、表面活性蛋白D、CCL18、淀粉樣物質(zhì)A等)作為SSc-ILD的篩查項目^{[8,13,14,15,16]}。Cappelli等^[17]提出了對于SSc患者的隨診路徑：對于確診的SSc患者，尤其有上述并發(fā)ILD高風險因素的患者，常規(guī)進行ILD的篩查，根據(jù)是否合并ILD制定不同的隨診方案。

3．SSc-ILD治療時機：

SSc-ILD患者有別于特發(fā)性肺纖維化等其他間質(zhì)性肺疾病的特點是，不少SSc-ILD患者可以在很長一段時間內(nèi)病情穩(wěn)定不進展，沒有明顯的臨床表現(xiàn)、肺功能指標也在大致正常范圍內(nèi)；對這類患者，專家建議可以'隨診觀察'，暫不予以積極的激素、免疫抑制劑等的治療^[1,10,17,18]。多個研究發(fā)現(xiàn)，年齡(>60歲)、血清IL-6水平明顯升高(>7.67 pg/ml)、肺功能差(FVC<70%預計值、D_LCO<55%預計值)、胸部CT的纖維化范圍大(>20%)等指標提示SSc-ILD患者預后差^[1,17,18]。病理表型為UIP或NSIP型，則對SSc-ILD的預后影響不明確^[19]。并且SSc-ILD的病情進展一般在診斷后的前4年內(nèi)，一般很少在病程>5年后出現(xiàn)明顯進展。故而，一旦診斷了SSc-ILD，建議進行疾病進展程度及病情嚴重程度的評價^[1,20]：(1)若患者有明確的ILD相關的臨床表現(xiàn)，如咳嗽、呼吸困難(注意與SSc其他疾病鑒別，尤其是是否有肺高壓)；(2)無明確的ILD臨床表現(xiàn)，但患者的胸部HRCT提示肺內(nèi)病變明顯(>20%)；(3)隨診中出現(xiàn)肺功能進行性下降(FVC占預計值下降>10%，或D_LCO占預計值下降>15%)，建議予以積極的治療。對于未達到需要治療標準的SSc-ILD患者，尤其是初診5年內(nèi)的患者，建議積極隨診觀察，定期評價病情：隨訪建議≥3個月/次，包括臨床表現(xiàn)、肺功能檢查；若有進展，則需要及時復查胸部HRCT并及時開始治療。

三、SSc-ILD的治療進展

SSc的5年生存率為84.1%，10年生存率為74.9%；而SSc-ILD的5年生存率與未合并ILD的SSc之間相差不大，但SSc-ILD的10年生存率則僅在29%～69%^[17]。故而，需要積極處理SSc-ILD以改善這類患者的預后。雖然，目前沒有關于SSc-ILD的治療指南，但低劑量糖皮質(zhì)激素(激素)聯(lián)合免疫抑制劑是SSc-ILD的主要治療方案；對于重癥患者，還可以嘗試自體干細胞移植；對于終末期患者，則建議肺移植；對于新型的抗纖維化制劑在SSc-ILD中的應用，還剛處于臨床試驗階段^{[1,8,17,18,20,21,22]}。

1．激素：

激素是系統(tǒng)性硬化癥的主要治療藥物，但鑒于大劑量激素治療與硬皮病腎危象很相關^[23]，在SSc-ILD治療中，要盡量避免長時間使用大劑量激素。一般推薦潑尼松(20～30)mg/d作為起始治療量用于活動期需要治療的SSc-ILD患者^[21]；結(jié)合前期的臨床研究結(jié)果，對于出現(xiàn)呼吸衰竭的急性加重或重癥患者，可以考慮短期使用大劑量激素(潑尼松1 mg·kg^－1·d^－1)^[24]。但也有文獻報道，潑尼松>15 mg·d^－1容易引起腎危象，在治療過程中需要注意檢測患者的血壓、腎功能等指標^[23]。

2．免疫抑制劑：

基于多個高質(zhì)量的臨床試驗結(jié)果，環(huán)磷酰胺是SSc-ILD治療中重要的免疫抑制劑；一般建議從小劑量開始，注意監(jiān)測其不良反應(如骨髓移植和膀胱炎等)；常規(guī)用量是環(huán)磷酰胺口服1～2 mg·kg^－1·d^－1，連續(xù)服用12個月^[22,25,26]。關于1年環(huán)磷酰胺治療后的后續(xù)治療方案上，專家推薦可以嘗試硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯(或霉芬酸酯)序貫治療12個月^[17]；但一般不建議把硫唑嘌呤作為SSc-ILD的一線治療藥物。從最近的臨床研究結(jié)果看，對于不能耐受環(huán)磷酰胺的SSc-ILD患者，可以選用嗎替麥考酚酯作為一線用藥：從Tashkin等^[26]的研究看，激素聯(lián)合口服嗎替麥考酚酯2年與激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺1年治療SSc-ILD的療效相當。

此外，一些病例報道認為，利妥昔單抗可以作為環(huán)磷酰胺的替代劑用于SSc-ILD(不能耐受環(huán)磷酰胺的不良反應或?qū)Νh(huán)磷酰胺無明顯療效時)^[1,17]；也有關于抗IL-6制劑、內(nèi)皮素拮抗劑等生物制劑用于SSc-ILD的報道，但還有待進一步的臨床試驗來證實。

3．抗纖維化制劑：

吡菲尼酮和尼達尼布是目前國內(nèi)外專家推薦的用于特發(fā)性肺纖維化治療的新型抗纖維化制劑^[27,28]，也有散在的病例報道提示吡菲尼酮可能對于SSc-ILD患者有效^[1,24]。吡菲尼酮的主要不良反應是皮疹、胃腸道反應，而SSc患者常常有皮膚病變、食管功能障礙和(或)擴張等問題；但從關于吡菲尼酮治療SSc-ILD的Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果看，大部分SSc-ILD能夠耐受吡菲尼酮^[29]。關于吡菲尼酮、尼達尼布治療SSc-ILD的Ⅲ期臨床試驗正在進行中^[1]。

4．其他治療：

靜脈丙種球蛋白輸注、自體外周造血干細胞移植等治療可以使一些重癥的SSc患者獲益，包括部分SSc-ILD患者^[1,17,21]；但這些方法還不是很成熟，還有待進一步的臨床研究來證實其療效，以及明確適用人群、治療時機等。對于終末期SSc-ILD患者，有條件者推薦肺移植。

近3年來關于SSc-ILD診斷方面的進展主要體現(xiàn)在SSc新分類的逐漸推廣應用、建議使用胸部影像學(替代肺功能檢查)初篩SSc-ILD患者。對于SSc-ILD的治療上，建議根據(jù)臨床癥狀、胸部CT和肺功能指標等對新近診斷的SSc-ILD患者進行病情程度的分級，并以此決定SSc-ILD患者的治療時機：對于無明顯臨床癥狀、胸CT提示病情輕癥者，予以門診隨診觀察(每3～6個月評價1次)；對于需要治療者，建議中-低劑量的激素聯(lián)合免疫抑制劑，其中，環(huán)磷酰胺是一線制劑，不能耐受者可用嗎替麥考酚酯或利妥昔單抗替代；硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯是常用的環(huán)磷酰胺1年治療后的后續(xù)制劑。對于終末期患者，可以考慮肺移植。新型抗纖維化藥物、自體造血干細胞移植等還處于臨床試驗階段。

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