整理：腫瘤資訊

來源：腫瘤資訊

2018年內(nèi)AACR年會上，免疫治療無疑是NSCLC治療的重頭戲。各種免疫治療方案層出不窮，一線治療選擇塵埃未定。在PD-L1為分層因素選擇患者治療方案的臨床試驗之外，TMB是更新且可能更好的標(biāo)志物?；赥MB表達(dá)進(jìn)行分層的CheckMate-227研究，帶給我們新的驚喜：高TMB的晚期NSCLC患者，一線給予納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的免疫聯(lián)合免疫治療，PFS顯著優(yōu)于化療，其生存獲益與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無關(guān)，而且毒副反應(yīng)可控。免疫聯(lián)合免疫組和化療組的1年P(guān)FS率分別為42.6%和13.2%，中位PFS分別為7.2和5.4個月（HR=0.58，97.5% CI, 0.41-0.81，P<>

AACR Highlights：免疫聯(lián)合免疫一線治療晚期TMB高NSCLC

免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療給晚期NSCLC患者提供了長期生存的機(jī)會，免疫治療一旦產(chǎn)生反應(yīng)，療效持久。但單藥免疫治療的總體反應(yīng)率較低，在未經(jīng)篩選的患者人群中，反應(yīng)率約為20%。在單藥免疫治療基礎(chǔ)上，免疫聯(lián)合治療是未來趨勢，即在免疫治療的基礎(chǔ)上結(jié)合化療、放療、免疫治療、靶向治療等多種手段達(dá)到以下目的：提高受益于單藥免疫治療的人數(shù)、減少反應(yīng)時間和癥狀控制、延長個體患者腫瘤反應(yīng)的深度和持續(xù)時間，最終達(dá)到治愈的目的。

今年AACR上報告了免疫聯(lián)合免疫治療的CheckMate-227研究數(shù)據(jù)。CheckMate-227為一項開放標(biāo)簽的III期臨床研究，研究共分為3個部分，其中第1部分的設(shè)計如下：1a部分為PD-L1高表達(dá)（≥1%）的患者中，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗以及納武利尤單藥治療的療效和安全性。1b部分為PD-L1表達(dá)＜1%的患者中，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗，以及納武利尤單抗聯(lián)合化療的療效和安全性。在CheckMate-227研究開始之初，TMB并非患者篩選標(biāo)準(zhǔn)和分層因素，但隨著TMB作為預(yù)測標(biāo)志物價值逐步被認(rèn)識，研究進(jìn)行了方案修正，在高TMB患者中比較免疫聯(lián)合免疫治療對照化療的PFS獲益。2018年AACR會議僅公布了在高TMB（≥10個突變/兆堿基）患者中，免疫聯(lián)合免疫治療（139例）對比含鉑雙藥化療（160例）的PFS結(jié)果（圖1）。

圖1 CheckMate227研究設(shè)計

研究結(jié)果提示，高TMB患者接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療的PFS顯著優(yōu)于化療。聯(lián)合組1年P(guān)FS率為42.6%，化療組為13.2%；中位PFS，兩組分別為7.2個月（95% CI, 5.5-13.2）vs. 5.4個月（95% CI, 4.4-5.8）。疾病進(jìn)展或死亡的HR為0.58（97.5% CI, 0.41-0.81; P<>

圖2 CheckMate227研究：PFS結(jié)果

從安全性數(shù)據(jù)分析，免疫聯(lián)合免疫組與化療組相比，治療相關(guān)3-4級毒性為31% vs 36%（表1）。免疫聯(lián)合免疫組3-4級AE多為皮膚反應(yīng)（34%）、內(nèi)分泌（23%）、胃腸道（18%）、肝臟（15%）、肺部（8%）、過敏（4%）和 腎臟（4%）事件?？傮w來說，安全性良好可控（圖3）。

表1 CheckMate227研究

圖3 CheckMate227研究：免疫聯(lián)合免疫的TRAE

本研究的亮點(diǎn)在于對患者TMB的分層分析。CheckMate 227研究證實(shí)，高TMB的晚期NSCLC患者，一線給予納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的免疫聯(lián)合免疫治療，PFS顯著優(yōu)于化療；而且免疫聯(lián)合免疫治療的生存獲益與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無關(guān)。作為迄今為止第一篇免疫聯(lián)合免疫治療用于晚期NSCLC的III期臨床研究，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗憑借著較好的療效以及可控的毒副反應(yīng)，奠定了晚期NSCLC一線免疫聯(lián)合免疫治療的地位，同時證實(shí)了TMB可以作為療效預(yù)測因子篩選獲益人群。

在治療手段此起彼伏的情況下，臨床醫(yī)生應(yīng)該如何為患者制定最佳治療方案，獲得更大的生存獲益？在高TMB的NSCLC患者中，一線給予免疫聯(lián)合免疫治療無疑提供了一個更好的選擇。CheckMate 227研究還在繼續(xù)進(jìn)行，以評估其他研究終點(diǎn)的結(jié)果。同時，免疫聯(lián)合其他治療（放療、疫苗等）也正在往一線進(jìn)發(fā)，未來進(jìn)一步尋找精準(zhǔn)的臨床獲益的預(yù)測標(biāo)志物，將有助于發(fā)現(xiàn)合適治療人群。

注：NSCLC=非小細(xì)胞肺癌；TMB=腫瘤突變負(fù)荷；PD-1/PD-L1=程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體；CTLA-4=細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4；PFS：無進(jìn)展生存率；HR=風(fēng)險比；ORR：客觀緩解率；AE：不良事件；TRAE=治療相關(guān)不良事件

參考文獻(xiàn)

Hellmann MD, et al. Presented at 2018 AACR.