乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，目前HBV慢性感染是導致肝硬化及肝癌的主要原因，也是全球重要的健康問題。多項研究表明有效抑制HBV復(fù)制可以改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，降低肝硬化患者長期并發(fā)癥發(fā)生的概率，改善預(yù)后，降低肝硬化及肝癌的發(fā)生。因而有效地抗病毒治療對肝硬化患者尤為重要。目前主要抗病毒治療藥物為干擾素類和核苷酸類藥物，且近年來在安全性及方案選擇方面有了較大的研究進展。

  乙肝肝硬化抗病毒治療的指征

 1.代償期肝硬化

  肝硬化代償期患者因有進展到失代償期肝硬化、終末期肝病或肝癌的風險，因而早期抗病毒治療尤為重要。但究竟何時開始抗病毒治療，各指南建議各有不同。2010乙肝防治指南建議對于代償期肝硬化患者治療指針為：“不論肝功能ALT是否升高，大三陽HBeAg 陽性者HBV DNA≥10^4拷貝/mL，HBeAg 陰性者HBV DNA≥10^3拷貝/mL。對于HBV DNA 可檢測到但未達到上述水平者，如有疾病活動或進展的證據(jù)，且無其他原因可解釋，在知情同意的情況下，亦可開始抗病毒治療”。2010 EASL治療指針為“只要HBV DNA可測，即使ALT正常，需考慮治療”。2012 APASL與2015 AASLD建議的治療指針均為“HBV DNA>2000 IU/mL（相當于10^4拷貝/mL），無論ALT 正?；蛏?/span>”。2015 中國指南則建議對持續(xù)HBV DNA 陽性，存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF（A1）。IFN有導致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。從上述近年來各指南對比可見，具體肝硬化代償期患者抗病毒治療的指針進行了一定的調(diào)整。但都有一個共同點，即決定是否開始抗病毒治療的唯一因素是HBV DNA水平。從2010年肝病指南區(qū)分HBeAg狀態(tài)，2012年EASL 指南建議“只要HBV DNA 可測，即使ALT 正常，需考慮治療”，到2015 AASLD 指南建議“HBV DNA>2000 IU/mL（相當于10^4拷貝/mL），無論ALT 正?；蛏?/span>”，再到2015中國指南建議只要是慢乙型肝炎肝硬化患者均需進行抗病毒治療的治療指針，都表明抗病毒治療的研究已越來越深入、細致，強調(diào)了早期、積極抗病毒治療。

   對比指南更加強調(diào)區(qū)別治療，即根據(jù)HBeAg不同狀態(tài)建議不同的治療指針，相較HBeAg 陽性者，對HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。對比指南的變化，強調(diào)了肝硬化患者需要早期抗病毒治療，無論ALT 和HBeAg 情況，即放寬了肝硬化抗病毒治療的適應(yīng)范圍。

 2.失代償期肝硬化

   對于失代償期肝硬化患者各個指南推薦相差不大，均強調(diào)盡早、終身抗病毒治療。2010 指南推薦“對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT 或AST 是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療”。2012 EASL推薦“不管HBV DNA水平的高低都需治療，推薦終身治療，等待肝移植”。2012 APASL推薦“若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦終身治療”。2015 AASLD推薦“HBsAg（+）失代償肝硬化患者要求立即核苷類似物抗病毒治療，同時準備肝移植”。在2015指南則推薦“對持續(xù)HBV DNA 陽性，存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論肝功能轉(zhuǎn)氨酶ALT 和HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療。對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋ETV 或替諾福韋TDF。IFN有導致肝衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療”。

 指南建議無論ALT/AST水平，只要能檢測出HBV DNA，均需抗病毒治療，而國外指南建議只要進展到肝硬化失代償期，無論HBV DNA 水平高低，就應(yīng)立即開始抗病毒治療，且提出肝移植的建議，可見國外指南指針較我國更為寬松，更加強調(diào)早期抗病毒治療。對比我們的2010 年及2015 年指南，2015年指南更提倡盡早、積極抗病毒治療，去除了HBV DNA水平的限制，放寬了抗病毒治療的適應(yīng)范圍，且強調(diào)了長期抗病毒治療。

   抗病毒藥物的指南推薦

  1.代償期肝硬化

  2010指南推薦“對于代償期肝硬化患者，因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療；因干擾素有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，使用時應(yīng)十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量”。2012 EASL推薦“選擇強效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：替諾福韋TDF ，替諾福韋艾拉酚胺TAF或恩替卡韋ETV（A1）”。2012 APASL中指出：治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV 或替諾福韋TDF，替諾福韋艾拉酚胺。2015 AASLD推薦“選擇強效且低耐藥的單藥核苷（酸）類藥物，如：替諾福韋TDF 或恩替卡韋ETV，替諾福韋艾拉酚胺TAF。代償性肝硬化患者雖然可以用干擾素，但核苷（酸）類藥物相對安全”。2015中指南指出：對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋ETV、替諾福韋TDF ，替諾福韋艾拉酚酚TAF或干擾素（A1）。干擾素使用時應(yīng)十分慎重。

  上述各指南均建議對于代償期肝硬化患者首選ETV 或TDF，干擾素雖也可使用，但安全性較差，因而干擾素并非是肝硬化抗病毒治療的首選用藥。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮干擾素療。

 2.失代償期肝硬化

  2010指南]建議“對于失代償期肝硬化患者應(yīng)及時應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療，不能隨意停藥。IFN治療可導致肝衰竭，因此，對于失代償期肝硬化患者屬禁忌證()”。2012 EASL推薦“選擇恩替卡韋ETV 或替諾福韋TDF，替諾福韋艾拉酚胺TAF，干擾素禁用于失代償期患者”。2012 APASL推薦“治療伴有明顯的肝功能失代償或即將發(fā)生肝功能失代償?shù)幕颊哌x擇ETV 或TDF（IA）”。2015 AASLD推薦“選擇恩替卡韋ETV 或替諾福韋TDF，替諾福韋艾拉酚胺TAF”。2015指南推薦“選用恩替卡韋ETV或替諾福韋TDF，替諾福韋艾拉酚胺TAf，干擾素禁用”。

   上述各指南均建議對于失代償期肝硬化患者選用恩替卡韋ETV或替諾福韋TDF，替諾福韋艾拉酚胺TAf，干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化。有研究表明對于Child-Pugh B級或Child-Pugh C級的失代償患者，干擾素類抗病毒藥物不僅沒有益處，且僅有極低病毒學和生物化學應(yīng)答率（在Child-Pugh B級及Child-Pugh C級患者中分別為33%和0%），此外還會引起肝功能惡化甚至肝衰竭、增加細菌感染的風險。因而干擾素類抗病毒藥物禁止用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎重使用。

  乙型肝炎相關(guān)肝硬化的抗病毒治療不僅能夠有效抑制HBV 復(fù)制，降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，而且可以改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向代償期的進展，減緩失代償期患者病情進一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，延長生存期，但相應(yīng)方案的選擇需根據(jù)患者年齡、乙型肝炎定量及HBV DNA 復(fù)制情況、經(jīng)濟條件、健康狀況、藥物不良反應(yīng)等綜合考慮，選擇一項最適宜的方案。目前干擾素和核苷酸類藥物為主要抗病毒藥物，對于肝硬化患者建議優(yōu)先選擇核苷酸類單藥治療，提倡早期、積極抗病毒，但尚存在療程長、耐藥、不良事件的發(fā)生等弊端，聯(lián)合用藥是否能夠提高療效，縮短療程，減少不良事件及耐藥的發(fā)生，目前研究中兩種核苷酸類藥物聯(lián)用并未明確有上述優(yōu)勢，還需進一步研究。