|
文|張繼，菠蘿 我們都很幸運(yùn)地碰到了抗癌新藥的井噴時(shí)期。眾多靶向藥、免疫藥的出現(xiàn)，第一次讓我們真正看到了把癌癥變?yōu)槁圆〉臋C(jī)會(huì)。 關(guān)于新藥，我經(jīng)常聽(tīng)到兩個(gè)問(wèn)題： 1：“新藥憑啥這么貴？” 2：“為啥最新抗癌藥都來(lái)自國(guó)外？” 這倆看起來(lái)迥異的問(wèn)題，其實(shí)答案都是一樣：新藥開(kāi)發(fā)極難且沒(méi)有捷徑，只能靠長(zhǎng)期的科研積累和大量人力財(cái)力投入。 新藥貴是這個(gè)原因，中國(guó)長(zhǎng)期缺乏原創(chuàng)的抗癌新藥也是這個(gè)原因。 今天以全球第一個(gè)上市的抗癌免疫藥——O藥為例，給大家介紹它背后20多年，無(wú)數(shù)科學(xué)家前仆后繼寫(xiě)成的奇跡故事。  基礎(chǔ)科研先行:PD-1/PD-L1基因初發(fā)現(xiàn) PD-1的故事，開(kāi)始于1992年的日本。 那一年，日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo) 率先在實(shí)驗(yàn)室的小鼠身上發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個(gè)新的基因。那個(gè)時(shí)候，本庶佑認(rèn)為這個(gè)基因如果被激活，將會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，因此把蛋白命名為PD-1（Programmed Death-1）。 本庶佑在研究論文中公布了小鼠PD-1蛋白的序列，隨后的1994年，他又找到了人類PD-1基因和蛋白，并在1999年首先提出PD-1是免疫系統(tǒng)剎車。但很可惜，這些基礎(chǔ)研究當(dāng)時(shí)并未引起學(xué)界太多重視，更沒(méi)有和抗癌扯上關(guān)系。一個(gè)重要原因，是本庶佑并不研究癌癥免疫，而是專注免疫細(xì)胞發(fā)育和功能的基礎(chǔ)科學(xué)家。 很快，美國(guó)科學(xué)家就加入了這個(gè)領(lǐng)域。 2000年，哈佛大學(xué)丹娜法伯癌癥研究院（Dana-FarberCancer Institute）的Gordon Freeman和本庶佑合作發(fā)表了重要文章，闡述了PD-1/PD-L1信號(hào)通路對(duì)人體T細(xì)胞的調(diào)控作用。在這篇文章中，他們首次證明了 PD-L1能通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞上的PD-1，抑制免疫細(xì)胞的活性。 另一個(gè)必須提到的杰出貢獻(xiàn)者，就是著名的美國(guó)華裔科學(xué)家陳列平教授。 一方面，陳列平通過(guò)生物信息學(xué)方法，也找到了PD-L1，并于1999年12月首先發(fā)表論文，公布了PD-L1的基因及蛋白序列，這比Freeman早了10個(gè)月。（但Freeman的相關(guān)專利比陳列平早了3個(gè)月） 另一方面，也是個(gè)人認(rèn)為陳列平教授最大的貢獻(xiàn)，是2002年發(fā)表了一篇標(biāo)桿性的科研文章，里面指出很多腫瘤細(xì)胞都可以通過(guò)表達(dá)PD-L1實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。陳列平團(tuán)隊(duì)在論文的摘要中富有前瞻性地寫(xiě)道：“這些發(fā)現(xiàn)可能帶來(lái)基于T細(xì)胞的癌癥免疫療法?！?/div> 這是一個(gè)革命性的發(fā)現(xiàn)和論斷，為后來(lái)開(kāi)發(fā)PD-1/PD-L1抑制劑用于癌癥治療提供了重要理論依據(jù)。 不僅如此，陳列平教授在隨后的十多年，持續(xù)不斷地在抗癌免疫領(lǐng)域做出了大量原創(chuàng)的高質(zhì)量研究，推動(dòng)了我們對(duì)癌癥和免疫系統(tǒng)之間關(guān)系的理解。對(duì)于這樣深耕一個(gè)行業(yè)，而不是一直追蹤熱點(diǎn)的科學(xué)家，我個(gè)人非常敬佩。  圖：陳列平教授 工業(yè)界加入：PD-1/PD-L1抑制劑開(kāi)發(fā) 但光有基礎(chǔ)科研是不會(huì)有新藥的。 隨著PD-1/PD-L1被發(fā)現(xiàn)，有些前沿生物制藥公司開(kāi)始蠢蠢欲動(dòng)，致力開(kāi)發(fā)PD-1抑制劑，希望能用于治療和免疫相關(guān)的各種疾病。 最早干這事兒的公司之一，是美國(guó)的Medarex。 開(kāi)發(fā)PD-1抑制劑在當(dāng)時(shí)是個(gè)風(fēng)險(xiǎn)極大，幾乎自殺性的科研項(xiàng)目。因?yàn)镻D-1不是研究熱點(diǎn)，除了本庶佑團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)外，幾乎沒(méi)有別的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提供理論支持。但經(jīng)過(guò)內(nèi)部討論，他們認(rèn)為值得一搏，決定開(kāi)發(fā)針對(duì)PD-1/PD-L1的腫瘤免疫藥物。 還好，他們有幾位優(yōu)秀的華裔科學(xué)家，特別是王常玉博士。  圖：王常玉博士 2001年初，王常玉作為研發(fā)科學(xué)家加入Medarex公司。他是一位抗體藥物研究專家，在以前公司就開(kāi)發(fā)過(guò)抗體藥物，經(jīng)驗(yàn)豐富。 在Medarex這樣的小公司，藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程無(wú)比艱辛，一方面，完全沒(méi)有外部專家的指導(dǎo)，全靠自己摸索。另一方面，連基本實(shí)驗(yàn)材料都買不到，只能靠團(tuán)隊(duì)自己解決。 在這樣的條件下，王常玉帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從最基礎(chǔ)的PD-1，PD-L1基因分子克隆，蛋白表達(dá)開(kāi)始，一步步往前推進(jìn)。功夫不負(fù)有心人，短短幾個(gè)月后，研究人員就成功從小鼠脾臟里分離到了生產(chǎn)PD-1抗體的B細(xì)胞，再通過(guò)融合B細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞，就得到了能長(zhǎng)期穩(wěn)定產(chǎn)生上述抗體的雜交瘤細(xì)胞株（注：這是生產(chǎn)抗體藥物的主流方法之一）。 對(duì)了，在這個(gè)過(guò)程中，還有多名華裔研究者功不可沒(méi)，包括了韓敏華，黃海春，吳儀，陳炳良等。 但這個(gè)從老鼠體內(nèi)來(lái)的天然抗體雖然能抑制PD-1，但卻不能被當(dāng)成藥物使用，為啥呢？因?yàn)檫@個(gè)抗體非常不穩(wěn)定。如果用在人體的話，肯定還沒(méi)來(lái)得及發(fā)揮作用就掛了。 咋辦呢？ 為了解決這個(gè)問(wèn)題，Medarex的科學(xué)家對(duì)抗體進(jìn)行了幾個(gè)大改造，比如將PD-1抗體的一部分與免疫球蛋白G4（IgG4）的一部分結(jié)合，同時(shí)將一個(gè)氨基酸，從絲氨酸變成脯氨酸。類似這樣的蛋白改造和氨基酸替換是不折不扣的高科技，也是藥廠科學(xué)家的看家本領(lǐng)。 總之，經(jīng)過(guò)乾坤大挪移后，科學(xué)家成功解決了天然抗體在體內(nèi)的不穩(wěn)定性問(wèn)題，得到了一個(gè)全新的抗體藥物：MDX1106。 MDX1106，就是Nivolumab，也就是大名鼎鼎的O藥！  2014年，科學(xué)家發(fā)表論文詳細(xì)介紹了Nivolumab的篩選和鑒定過(guò)程及重要數(shù)據(jù)。此文第一作者就是王常玉，他負(fù)責(zé)了這個(gè)項(xiàng)目的概念設(shè)計(jì)、試驗(yàn)方法開(kāi)發(fā)等主要工作以及項(xiàng)目監(jiān)督執(zhí)行。 無(wú)論從什么角度，王常玉博士都是Nivolumab毫無(wú)爭(zhēng)議的第一發(fā)明人，值得大家敬佩。 臨床開(kāi)發(fā)：早期的失望，后期的爆發(fā) 2006年8月，Medarex的PD-1抗體Nivolumab獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)，首批計(jì)劃入組39名癌癥復(fù)發(fā)的病人。 但結(jié)果一開(kāi)始看起來(lái)并不驚艷。無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期（患者腫瘤不進(jìn)展情況下的存活時(shí)間），還是客觀響應(yīng)率（腫瘤明顯縮小的患者比例），免疫藥物似乎都并不比傳統(tǒng)藥物好太多。 在這種情況下，很多人對(duì)PD-1抑制劑這種免疫療法的價(jià)值產(chǎn)生了質(zhì)疑，認(rèn)為它和99%以前嘗試過(guò)的抗癌藥一樣，是沒(méi)有臨床價(jià)值的。 就連Medarex公司管理層也動(dòng)搖了，這直接導(dǎo)致2009年百時(shí)美施貴寶（BMS）以24億美元的總價(jià)收購(gòu)了Medarex，獲得了包括Nivolumab在內(nèi)的多個(gè)藥物。這當(dāng)然是一筆不小的財(cái)富（科學(xué)家并沒(méi)得到多少錢(qián)）。但站在歷史角度，他們沒(méi)能獨(dú)立把PD-1藥物推向市場(chǎng)，看到它大放光彩，成為新一代廣譜性革命性抗癌藥物的那一天，是讓人扼腕嘆息的。 畢竟，Nivolumab這種革命性的藥物，人的一生可遇而不可求。 現(xiàn)在我們知道，當(dāng)年臨床試驗(yàn)結(jié)果看起來(lái)不咋地，重要的原因是免疫藥物起效機(jī)理和臨床表現(xiàn)和以往針對(duì)癌細(xì)胞的藥物（化療或靶向藥物）都非常不同。 無(wú)進(jìn)展生存期和客觀響應(yīng)率并不是評(píng)價(jià)免疫藥物最好的方法。因?yàn)槊庖咚幬镎嬲畲蟮膬?yōu)勢(shì)，是藥效的持續(xù)性。一旦起效，病人的存活期會(huì)比較長(zhǎng)，甚至有較大幾率實(shí)現(xiàn)臨床治愈。 Nivolumab的臨床試驗(yàn)也是這樣，一開(kāi)始看著不咋地，但隨著跟蹤時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)了令人驚奇的結(jié)果。 2010年，公布了Nivolumab第一批患者的治療效果，參與臨床試驗(yàn)的病人中，一位結(jié)直腸癌患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解，一位黑色素瘤患者和一位腎癌患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，另有兩位黑色素瘤患者的腫瘤也得到了顯著縮小。 要知道，這些都是最晚期，且耐藥的癌癥患者，以往想要存活很久，是不可能的事兒。 這個(gè)結(jié)果，猶如重磅炸彈，立刻引起了行業(yè)的重視。 比如默沙東公司，驚喜地發(fā)現(xiàn)自己后院居然也有一個(gè)PD-1抗體藥。 這個(gè)抗體藥來(lái)歷頗為曲折。最初，是先靈葆雅2007年收購(gòu)荷蘭Organon公司時(shí)獲得，而2009年先靈葆雅公司并入默沙東，所以它成了默沙東的資產(chǎn)。 這個(gè)曾被自己公司都遺忘的藥，就是現(xiàn)在的K藥。 Organon公司當(dāng)年開(kāi)發(fā)PD-1抗體藥物，并不是為了治療癌癥，而是想作為自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）的輔助用藥。隨著兩次收購(gòu)帶來(lái)的重組和研發(fā)重心變遷，Organon的團(tuán)隊(duì)已被告知應(yīng)該停止PD-1抗體的研發(fā)工作。 但2010年BMS公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果改變了一切，默沙東意識(shí)到了PD-1抗體在癌癥治療上的巨大空間，隨即重啟了自己的PD-1抗體項(xiàng)目，并于2010年12月獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 而B(niǎo)MS的PD-1抗體Nivolumab，也率先完成了多項(xiàng)標(biāo)志性的臨床試驗(yàn)，并以商品名Opdivo的名字于2014年7月在日本獲得批準(zhǔn)，成為全球第一個(gè)被批準(zhǔn)的PD-1藥物。 后面的故事，大家就都知道了。 后記：藥物開(kāi)發(fā)沒(méi)有捷徑，基礎(chǔ)科研不是全部 從本庶佑1992年發(fā)現(xiàn)PD-1蛋白，到2014年Nivolumab上市，中間經(jīng)歷了22年，即使從2000年明確PD-1/PD-L1的功能算起也經(jīng)歷了14年，藥物研發(fā)的艱巨，可見(jiàn)一斑。 中國(guó)的制藥行業(yè)正在轉(zhuǎn)型期，希望進(jìn)軍創(chuàng)新藥，成為創(chuàng)新藥大國(guó)。PD-1抗體藥物曲折的故事，也給我們提供了一些值得總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。 一方面，創(chuàng)新藥離不開(kāi)基礎(chǔ)科研的積累。 創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程和基礎(chǔ)科研的關(guān)系更像是果樹(shù)與土地的關(guān)系。沒(méi)有深厚的基礎(chǔ)科研的積累，很難產(chǎn)生創(chuàng)新藥。美國(guó)至今仍是基礎(chǔ)科研實(shí)力最雄厚的國(guó)家，絕大多數(shù)的創(chuàng)新藥也誕生在美國(guó)，這就好像貧瘠土地上的果樹(shù)，難以長(zhǎng)出豐碩的果實(shí)。沒(méi)有本庶佑等人發(fā)現(xiàn)PD-1的功能，O藥的誕生無(wú)從談起。 另一方面，光靠基礎(chǔ)科研是不夠的。 毫無(wú)疑問(wèn)，PD-1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)要?dú)w功于本庶佑等人，而本庶佑也很可能會(huì)因此獲得諾貝爾獎(jiǎng)。但從Nivolumab的研發(fā)歷程可以看出，作為基礎(chǔ)科學(xué)家，本庶佑等人對(duì)這個(gè)藥的開(kāi)發(fā)并無(wú)太多直接貢獻(xiàn)。他們可能在發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1的功能之后的好幾年都沒(méi)意識(shí)到PD-1/PD-L1對(duì)癌癥治療會(huì)有突破性的作用。 如果沒(méi)有Medarex團(tuán)隊(duì)獨(dú)具慧眼研發(fā)PD-1抗體用于癌癥治療，本庶佑這一成果或許至今都還被淹沒(méi)在故紙堆里。 藥廠的大批科學(xué)家或許不會(huì)發(fā)表非常多《自然》、《科學(xué)》級(jí)別的論文，有些人甚至沒(méi)有博士學(xué)位，但他們所擁有的專業(yè)技能和知識(shí)，是新藥開(kāi)發(fā)必不可少的環(huán)節(jié)。 基礎(chǔ)科學(xué)家和新藥開(kāi)發(fā)公司的定位不同，評(píng)估新藥的臨床意義和商業(yè)意義，不是基礎(chǔ)科學(xué)家的職責(zé)。再優(yōu)秀的基礎(chǔ)科學(xué)家，也無(wú)法靠一己之力完成創(chuàng)新藥的研制和開(kāi)發(fā)。一個(gè)藥物從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)，后續(xù)開(kāi)發(fā)絲毫不比前期科研的難度低。 總之，要成為創(chuàng)新藥大國(guó)，基礎(chǔ)科研，轉(zhuǎn)化科研，臨床科研，三者缺一不可！ 今天，我們?yōu)殛惲衅浇淌?、王常玉博士等?yōu)秀華人科學(xué)家在腫瘤免疫領(lǐng)域做出的成就而自豪。 明天，希望有更多來(lái)自中國(guó)本土的創(chuàng)新藥，給世界帶來(lái)好消息。
|
|
|
來(lái)自： 昵稱41082923 > 《醫(yī)學(xué)》
