??文章要點：

①自身免疫病通常具有三個共同的特點，分別是存在易感基因、存在自身抗體、存在T細胞介導的“自殘”行為。

②自身免疫的發(fā)生需要兩種因素，分別是“觸發(fā)因素”和“驅(qū)動因素”。觸發(fā)因素開啟了自身免疫的大門；但只有當驅(qū)動因素存在時，自身免疫才會保持進行。

③以往的觀點認為，自身免疫的驅(qū)動因素是存在于人體自身的抗原（即人體自身的組織）——因而自身免疫一旦開啟就難以停止。但乳糜瀉的發(fā)病機制告訴我們，驅(qū)動因素很有可能是外在的，并且是我們可以控制的。

關(guān)鍵詞：自身免疫病，乳糜瀉，自身抗體，T細胞

說到“自身免疫病”，在10年前，大多數(shù)人可能只是在生物書上看到過這5個字。

而今，我們卻越來越多地聽到它的各種存在形式——乳糜瀉、炎癥性腸病、橋本氏甲狀腺炎、1型糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、自身免疫性慢性蕁麻疹、干燥綜合征……

預計在以后，我們還會更多地聽到這些名字。

在過去30年里，在世界范圍內(nèi)，自身免疫病的患病率以平均每年12.5%的增長率在上升著；

與此同時，新發(fā)病的比率也在以每年19.1%的速度在迅猛增加。[1]

這大約相當于，每隔6年，自身免疫病的患者人數(shù)就要翻一翻……

當一個患者被確診了某種自身免疫病，他往往會去查閱有關(guān)自己疾病的資料。

但不管是哪一種自身免疫病，他們幾乎都會看到這些表述：

“病因尚不明確”，

“目前無法治愈”，

“治療只能控制癥狀”

……

這些表述，似乎都在導向一個流行的觀點：自身免疫病會保持發(fā)展，并逐步惡化。

但真的是這樣嗎？我們真的沒有辦法中止“自身免疫”嗎？

為了回答這個問題，我們首先需要去了解各種自身免疫病背后的共同機制。

一、自身免疫?。河|發(fā)因素和驅(qū)動因素

所謂自身免疫病，簡單的說，就是一類“存在自身抗體在攻擊自身正常組織”的疾病。

這種“自殘”的情況，就被稱之為“自身免疫”。

如果把人體比作一個大家庭——其中的細胞就是家庭中的各個成員，

那么自身免疫的狀況就是：自家人造武器打自家人。

一般而言，自身免疫的發(fā)生需要兩種因素的作用，分別是觸發(fā)因素（Triggers）和驅(qū)動因素（Drivers）。

觸發(fā)因素開啟了自身免疫的大門。

這個時候，人體還并不一定會開始“自我攻擊”；只不過，某些免疫細胞的“封印”被解鎖了——它們擁有了“自我攻擊”的能力。

而驅(qū)動因素，則會真正地促使“自殘”的發(fā)生。

只要驅(qū)動因素存在，自身免疫就會被一直驅(qū)動著。長期的自身免疫會不斷地損傷身體的組織，從而造成疾病的不斷惡化。

在以往，人們對觸發(fā)因素和驅(qū)動因素的理解是這樣的：

觸發(fā)因素是一些人體之外的因素，比如某些病毒的感染。這些外在因素會激活一些抗原呈遞細胞（比如樹突細胞）。

緊接著，這些抗原呈遞細胞會把人體自身的蛋白質(zhì)作為抗原，呈遞給特定的T細胞。而當T細胞接收到自身抗原后，它們就具有了攻擊自身組織的能力。

驅(qū)動因素呢，就是這些被呈遞的自身抗原——也就是人體中本來就存在的組成部分。
正因為它們本來就是身體中存在的東西，所以是“源源不斷”的，進而“自身免疫”也就會無休無止地進行。

在這個邏輯里，驅(qū)動因素是內(nèi)在的。

這也就意味著，自身免疫病一旦被觸發(fā)，就會一直被驅(qū)動，直到相應的組織被破壞殆盡。

但真的是這樣嗎？

自身免疫一旦開啟就無法停止了嗎？

如果你了解了乳糜瀉，你就會發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動因素的開關(guān)很可能是我們可以掌控的。

二、從乳糜瀉看自身免疫病

乳糜瀉是一種自身免疫性腸病。

患者在進食小麥麩質(zhì)后，會出現(xiàn)腸道的損傷；在持續(xù)攝入麩質(zhì)時，小腸絨毛會出現(xiàn)萎縮，進而引起營養(yǎng)不良和一系列的癥狀。

乳糜瀉的癥狀

和其他自身免疫病一樣，乳糜瀉也具有自身免疫病的三個重要特征，分別是：

①存在易感基因、②存在自身抗體、③存在T細胞介導的“自殘”行為。[2]

①易感基因

乳糜瀉這種疾病和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）有著密切的關(guān)聯(lián)。

HLA系統(tǒng)是一組基因，這組基因負責編碼人類的“主要組織相容性復合體”（MHC）。
所謂MHC呢，是存在于一些細胞表面的蛋白質(zhì)復合體；這些復合體與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。
在MHC蛋白分子有很多種類型，其中有一類分子叫做HLA-DQ（也被簡稱為DQ）。
HLA-DQ是由兩條不同的蛋白質(zhì)鏈構(gòu)成的二聚體，其中一條叫α鏈，另一條叫β鏈。α鏈和β鏈分別由各自的基因進行編碼。
而不同的α鏈和不同β鏈兩兩組合，就會形成不同的HLA-DQ復合體。

圖：HLA-DQ復合體，位于細胞表面

目前，HLA-DQ復合體共有8種類型，分別是HLA-DQ2、DQ3、DQ4、DQ5、DQ6、DQ7、DQ8，DQ9。

HLA-DQ復合體主要長在抗原呈遞細胞（比如樹突細胞）上。而抗原呈遞細胞能通過HLA-DQ復合體與T細胞結(jié)合，從而將抗原傳遞給T細胞。
不同類型的HLA-DQ復合體能夠傳遞不同類型的抗原。

圖：抗原呈遞細胞上的HLA-DQ復合體與T細胞受體的結(jié)合

在乳糜瀉患者中，要么會存在HLA-DQ2這種復合體（包含DQ2.5和DQ2.2兩個子類），要么會存在HLA-DQ8。

只有這兩種復合體才會向T細胞呈遞麩質(zhì)相關(guān)的抗原。

換句話說，如果你身體中沒有攜帶HLA-DQ2或HLA-DQ8，那么你基本不會患上乳糜瀉。

除了乳糜瀉，1型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎和HLA-DQ類型的復合體也有著較強的關(guān)聯(lián)。[3]

在HLA-DQ相關(guān)的基因之外，乳糜瀉的其他易感基因和別的一些自身免疫病也是共有的——這些自身免疫病包括1型糖尿病和類風濕性關(guān)節(jié)炎。

這些共有的基因暗示著，乳糜瀉和其他自身免疫病很可能有著共有的發(fā)病機制。

②自身抗體

產(chǎn)生自身抗體是許多自身免疫病的重要特征。

比如，橋本氏甲狀腺炎中存在“抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）”和“抗甲狀腺過氧化物酶抗體 （TPOAb）”；

類風濕性關(guān)節(jié)炎患者中存在“抗瓜氨酸肽抗體（ACPAs）”;

血管炎患者中存在“抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCAs）”。

而在處于發(fā)病期的乳糜瀉患者的身體中，存在針對2型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG2）的抗體。

TG2酶是人體中非常重要的一種酶；人體中幾乎所有細胞都會產(chǎn)生或多或少的TG2酶；
它的作用也非常廣泛，包括起到轉(zhuǎn)氨作用、作為蛋白質(zhì)的連接物、作為異構(gòu)酶等等。
由于作用多樣，它也被稱為分子態(tài)的瑞士軍刀。[4]
當麩質(zhì)接觸到TG2酶時，TG2酶會對麩質(zhì)進行修飾，使其成為“脫酰胺基的麩質(zhì)”。

通常認為，在乳糜瀉患者中，抗體攻擊的TG2酶主要分布于小腸黏膜中。

但從理論上來說，抗體也可能會攻擊其他任何地方的TG2酶。

③T細胞介導的自殘行為

在乳糜瀉患者中，受毀滅性打擊的細胞主要是腸上皮細胞，而底層的基底膜細胞基本不受到損傷——這和在1型糖尿病是類似的。

在1型糖尿病中，受損的細胞主要是胰腺中的β胰島細胞。

兩種不同的自身免疫病的背后，都是特定的細胞受到打擊。

為什么受損的僅僅的特定的細胞？

這主要是T細胞的特異性所致。

在乳糜瀉中，存在有“上皮內(nèi)的細胞毒素T細胞”，簡稱IE-CTLs。

IE-CTLs的表面上有一些特定的受體，而這些受體恰好能識別腸上皮細胞表面的受體蛋白。

如此一來，IE-CTLs就能識別自己人，并對自己人進行大肆殘殺。

而類似的情況也出現(xiàn)在了橋本氏甲狀腺炎和自身免疫性肝炎中。[5][6]

三、自身免疫的停止

從上面你可以看到，乳糜瀉和其他自身免疫病有著許多共同的特征。

不過，很多人還是喜歡把乳糜瀉叫做“麩質(zhì)過敏”——雖然其本質(zhì)和IgE介導的過敏完全不同。

然而，乳糜瀉和常見的過敏還是有著一個共同點。

那就是：排除了麩質(zhì)后，病癥就會中止。

換而言之，麩質(zhì)是乳糜瀉發(fā)病的一個必要的驅(qū)動因素。

大多數(shù)乳糜瀉患者只要排除麩質(zhì)一段時間后（但一般也在半年以上），腸道的損傷就能夠完全恢復。

但只要他們再次攝入麩質(zhì)，這種損傷又會馬上回來。

事實上，我們之前所說的針對TG2酶的抗體，以及殘害腸上皮細胞的IE-CTLs都只有在麩質(zhì)存在的時候才會出現(xiàn)。

為什么會這樣？

因為在抗體和IE-CTLs細胞產(chǎn)生之前，還有一類特定的T細胞在產(chǎn)生作用。

這類T細胞有一個很長的名字，叫做：

限定HLA-DQ的針對麩質(zhì)的CD4+T細胞。

“限定HLA-DQ”，意味著這類T細胞只接受具有HLA-DQ2和HLA-DQ8蛋白的抗原呈遞細胞的抗原傳遞。
“針對麩質(zhì)”，意味著這類T細胞能夠識別麩質(zhì)蛋白。
“CD4+”，則是這種T細胞表面所含的糖蛋白的類型。（通常分為CD4+和CD8+）

為方便起見，我們后下文中稱這種T細胞為“針對麩質(zhì)的T細胞”。

當乳糜瀉患者吃下麩質(zhì)后，麩質(zhì)蛋白的片段會“騙過”小腸屏障的守衛(wèi)，從而進入到腸道內(nèi)部的固有層。

在固有層中，麩質(zhì)在遇到TG2酶后，會發(fā)生脫酰胺基作用，形成“脫酰胺基的麩質(zhì)”。

這種“脫酰胺基的麩質(zhì)”看起來就像是壞蛋，因而會被樹突細胞所捕獲。

在樹突細胞逮捕“脫酰胺基的麩質(zhì)”后，會將其呈遞給“針對麩質(zhì)的T細胞”。

“針對麩質(zhì)的T細胞”接受到相應抗原后就會被激活，并采取兩個主要的措施。

第一是，激活一系列的免疫細胞，產(chǎn)生針對TG2的抗體和針對麩質(zhì)蛋白的抗體——針對TG2的抗體就會進行自體的攻擊。

第二是，激活IE-CTLs細胞——IE-CTLs就會開始對腸道上皮細胞進行殺戮。

以上就是乳糜瀉自身免疫的發(fā)生機理。

這一切災難的導火索就是麩質(zhì)。

也就是說，在乳糜瀉的發(fā)生中，麩質(zhì)是一個重要的驅(qū)動因素。

而排除了麩質(zhì)，我們就可以停止“自身免疫”。

無論從基因上來看，還是從機制上來看，乳糜瀉和許多自身免疫病都有著非常多的共性。

而對于乳糜瀉，麩質(zhì)是一個外在的驅(qū)動因素。

排除了麩質(zhì)，也就中止了“自身免疫”。

那么，其他的自身免疫病會不會也有這樣的外部因素？

如果乳糜瀉不是特殊的，那答案很可能就是肯定的。

這也就意味著，許多自身免疫病或許都是可以控制，甚至被中止的。

其中的關(guān)鍵，就是去找到那些外部因素。

四、外部因素會是什么？

目前唯一確定的就是，麩質(zhì)是乳糜瀉的驅(qū)動因素。

那么，麩質(zhì)是否會驅(qū)動其他自身免疫病？

不清楚。

我們了解的是，乳糜瀉、1型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎，這三者是高度重疊的。

也就是說，當一個人患上了其中一種自身免疫病，他或她也就有較高的概率患上另外的兩種……

除了麩質(zhì)，是否有其他的膳食因素也會驅(qū)動自身免疫??？

不清楚。其他谷物、乳制品、豆類和各種添加劑是被懷疑的對象。也確實有不少人表示，他們從SCD飲食和AIP飲食這類特定的飲食方案中得到了改善。

一些營養(yǎng)元素的缺乏也可能驅(qū)動著自身免疫病，特別是維生素D、硒和鎂。[7][8]

除了飲食，是否還有其他因素可能驅(qū)動著自身免疫?。?/p>

在炎癥性腸病和類風濕性關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)，特定腸道微生物的存在或缺失可能是一個因素。

糞菌移植在炎癥性腸病中的成功應用，也暗示著菌群的作用。

一些寄生蟲的消失（如囊芽原蟲）也可能影響著自身免疫的發(fā)生，但很可能也是通過菌群起間接作用的。[9]

至于環(huán)境毒素、壓力、睡眠狀況會不會有影響？

答案依然不清楚，但我相信這些因素也扮演著一定的角色。

木森說

自身免疫病分為觸發(fā)因素和驅(qū)動因素。

只有當驅(qū)動因素存在時，自身免疫才會保持進行。

如果我們控制了驅(qū)動因素，那也就控制了自身免疫病的發(fā)生。

乳糜瀉的例子告訴我們，自身免疫病的驅(qū)動因素很可能是外在的

——也就是我們?nèi)菀渍瓶氐摹?/p>

這些驅(qū)動因素會是什么？科學尚未給出明確的答案。

但根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，我們可以做出一些猜測。

這些因素可能包括食物、營養(yǎng)狀況、腸道微生物、環(huán)境毒素、壓力以及睡眠……

盡管仍有那么多的“不清楚”，但我們至少有理由相信，驅(qū)動因素的一些開關(guān)就在我們自己手里

——可能在于飲食，也可能在于生活方式。

而我們自己，就可以做出改變。

-END-

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參考文獻：

[1] Lerner, A., Jeremias, P., & Matthias, T. (2015). The World Incidence and Prevalence of Autoimmune Diseases is Increasing. International Journal of Celiac Disease, 3(4), 151-155.

[2] Sollid, L. M., & Jabri, B. (2013). Triggers and drivers of autoimmunity: lessons from coeliac disease. Nature Reviews Immunology, 13(4), 294-302.

[3] Chng, C. L., Jones, M. K., & Kingham, J. G. (2007). Celiac Disease and Autoimmune Thyroid Disease. Clinical Medicine & Research, 5(3), 184-192.

[4] Gundemir, S., Colak, G., Tucholski, J., & Johnson, G. V. (2012). Transglutaminase 2: A Molecular Swiss Army Knife. Biochimica et Biophysica Acta, 1823(2), 406-419.

[5] Lapierre, P., & Lamarre, A. (2015). Regulatory T Cells in Autoimmune and Viral Chronic Hepatitis. Clinical & Developmental Immunology,, 479703-479703.

[6] Chistiakov, D. A. (2005). Immunogenetics of Hashimoto''s thyroiditis. Journal of Autoimmune Diseases, 2(1), 1-21.

[7]Schmitz, K., Barthelmes, J., Stolz, L., Beyer, S., Diehl, O., & Tegeder, I. (2015). “Disease modifying nutricals” for multiple sclerosis. Pharmacology & Therapeutics,, 85-113.

[8]Wang, K., Wei, H., Zhang, W., Li, Z., Ding, L., Yu, T., ... & Zhu, M. (2018). Severely low serum magnesium is associated with increased risks of positive anti-thyroglobulin antibody and hypothyroidism: A cross-sectional study. Scientific Reports, 8(1).

[9]Raul, T., Samuel, C., Clara, C.,... & Jeroen, R. (2018)Population-level analysis of Blastocystis subtype prevalence and variation in the human gut microbiota. Gut Published Online First: 31 August 2018.????