胃癌前病變病因多端但瘀血為其主要發(fā)病機制

子孫滿堂康復(fù)師 2018-08-25

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活血化瘀對胃癌前病變療效的理論機制探討

胃癌前病變( precancerous lesions of gastric cancer， PLGC) ，是指一類容易發(fā)生癌變的胃黏膜病理組織學(xué) 變化，包括腸上皮化生( intestinal metaplasia， IM) 和異型增生( dysplasia， Dys) ，常伴存于慢性萎縮性胃炎 ( chronic atrophic gastritis， GAS) 疾病。不少研究表明，血瘀是 PLGC 的主要病機之一，活血化瘀是治療 PLGC 的常法，并在一定程度上能阻止 PLGC 的發(fā)展［1 －2 ］，但發(fā)揮療效的作用機制尚不十分清楚。茲本文僅就活血化瘀對 PLGC 發(fā)揮療效的理論機制試作探討如下。

1 PLGC 病因多端，但瘀血為其主要發(fā)病機制

盡管中醫(yī)無 PLGC 之說，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“胃痞” “胃痛” 病證范疇。清顧靖遠(yuǎn)《顧氏醫(yī) 鏡》 ( 卷十四) 曰 : “胃痛之因亦異，有因氣郁、因血瘀，有因食積、因痰飲、因寒、因火……因虛之不同” ; 可以看出，與 PLGC 相關(guān)之胃痛一證，雖病因多端，病機復(fù) 雜，但瘀血為其重要的病理環(huán)節(jié)之一。眾所周知， PL- GC 為慢性疾患，病程纏綿，病勢反復(fù)，中醫(yī)自古有“久病入絡(luò) ” 、 “久病多瘀” 之說，且若風(fēng)熱燥邪傷胃，灼傷胃絡(luò)，可形成離經(jīng)之瘀血; 寒凝血行郁滯，亦可見胃絡(luò) 血瘀; 飲食所傷，脾運失健，久則致氣機阻滯，形成血瘀 ; “情志失調(diào)，郁傷牌之絡(luò)，致敗血瘀留” ( 清沈金鰲《沈氏尊生書》 ) ; 從病機角度來看，若脾胃氣虛，血行無能，尚可致瘀; 肝氣郁滯，疏泄失職，行血不暢，亦能致瘀; 肝胃郁熱，瘀阻血絡(luò)，終成瘀血; 胃陰不足，津枯血澀，凝而致瘀。故有人認(rèn)為，外邪、七情、脾胃虛弱等多種因素皆可致瘀［1 ］，亦即如清葉天士《臨證指南醫(yī) 案》所曰: 胃疾“久痛在絡(luò)，氣血皆窒” 。此外， PLGC “瘀血致病說” 亦得到了廣泛的認(rèn)可，如有人認(rèn)為，屬 PLGC 的慢性萎縮性胃炎( CAG) 病程漫長，病情遷延，反復(fù)難愈，久病入絡(luò)，絡(luò)傷則血痹，絡(luò)阻而成瘀［2 ］ ; 亦有學(xué)者認(rèn)為，胃黏膜上皮遭到反復(fù)損害后導(dǎo)致黏膜固有腺體萎縮，甚至消失，是由氣及血的漸變過程，瘀血阻絡(luò)是其重要的病理改變［1 ］。尚有學(xué)者認(rèn)為， CAG 病久則胃黏膜腺體血運障礙，營養(yǎng)匱乏，導(dǎo)致胃黏膜固有腺體萎縮，腸上皮化生等瘀阻胃絡(luò)之證候［3 ］。我們認(rèn)為，血瘀是 PLGC 主要原因( 繼發(fā)因素) ，也是其病理變化的結(jié)果之一，血瘀始終貫穿在 PLGC 病理過程之中，這一 PLGC 血瘀病機理論奠定了活血化瘀法治療胃癌前病變的理論基礎(chǔ)。

2 PLGC 臨床多見血瘀表現(xiàn)，內(nèi)鏡下亦顯瘀血征象

眾所周知，胃絡(luò)瘀血證的主要表現(xiàn)有胃脘脹滿，刺痛，痛處拒按，痛有定處，舌質(zhì)黯紅或有瘀點瘀斑［4 ］，觀之臨床，此類證候群為 PLGC 所常見，表明血瘀證候是 PLGC 主要中醫(yī)證候之一。有人曾對 PLGC 患者舌診研究發(fā)現(xiàn)，此類患者多有舌質(zhì)黯紅或青紫瘀斑、舌有裂紋、舌下絡(luò)脈扭曲、擴張及瘀點等瘀血特點［5 ］ ; 而我們前期對 9995 例 CAG 中醫(yī)證型構(gòu)成分布的研究發(fā)現(xiàn)，在肝胃不和型、氣滯血瘀型、肝胃郁熱型、脾胃濕熱型、脾胃虛弱型和胃陰不足等 9 種證型構(gòu)成中，氣滯血瘀型( 或稱胃絡(luò)瘀血/瘀血阻絡(luò)型) 列居第二( 構(gòu)成比為 16. 81%) ，并認(rèn)為氣滯血瘀型構(gòu)成比的升高與瘀血阻滯胃絡(luò)貫穿整個病程的病理機制有關(guān) ［6 ］。PLGC 常見與血瘀相關(guān)的臨床癥狀一定程度上佐證了瘀血為其發(fā)病的主要病機，同時又為確定氣滯血瘀是 PLGC 主要中醫(yī)證型提供了依據(jù)。我們認(rèn)為，血瘀盡管是 PLGC 發(fā)病的主要病機，同時也是發(fā)病過程中主要的病理產(chǎn)物。不少研究表明，瘀血與胃黏膜腺體萎縮、腸化和不典型增生的內(nèi)鏡下表現(xiàn)相關(guān)，并形成了胃鏡下胃絡(luò)瘀阻證候表現(xiàn)，如胃黏膜萎縮的表現(xiàn)為花斑樣改變、血管扭曲、血管壁顯露、黏膜色暗或灰暗［7 －8 ］ ; 而腸化和不典型增生胃鏡下則常見胃黏膜紅白相間，樹枝樣血管，色暗紅，黏膜呈顆粒狀或結(jié)節(jié)樣增生，這些內(nèi)鏡下特征均構(gòu)成了胃絡(luò)瘀阻證候表現(xiàn) ［9 ］，并認(rèn)為可將 PLGC 內(nèi) 鏡下征象視為血瘀證辨證診斷的微觀指標(biāo)之一。可見，臨床常見的瘀血癥狀和內(nèi)鏡下顯現(xiàn)的血瘀征象一定程度上已能證實 PLGC “瘀血相關(guān)致病說” ，并為 PL- GC 建立活血化瘀的治療大法提供了臨床依據(jù)。

3 與血瘀相關(guān)微觀指標(biāo)的異常變化，影響著 PLGC 的發(fā)生和發(fā)展

隨著對生物學(xué)指標(biāo)變化與中醫(yī)病證相關(guān)研究的深入，血液流變學(xué)異常與中醫(yī)血瘀證的相關(guān)性已得到肯定， 2016 年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會活血化瘀專業(yè)委員會制定的《實用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》已明確將“血液流變性、凝血、纖溶、微循環(huán)等理化異常” 定性為“血循環(huán)瘀滯” ，為中醫(yī)辨證診斷的重要依據(jù)之一。不少研究表明， PLGC 的發(fā)病存在著血液流變學(xué)異常、微循環(huán)障礙等相關(guān)指標(biāo)的變化，與血瘀相關(guān)微觀指標(biāo)的異常影響著 PLGC 的發(fā)生和發(fā)展。如有人研究發(fā)現(xiàn)， CAG 患者全血高切、低切比黏度、全血還原比黏度、紅細(xì)胞電泳、纖維蛋白原等均高于正常人，且血液流變異常與萎縮輕重程度成正相關(guān)，表明 CAG 患者存在高黏狀態(tài)，并影響微循環(huán)灌注，胃黏膜血流異常能加重萎縮病變［10 ］ ; 也有研究發(fā)現(xiàn)， PLGC 存在甲皺微循環(huán)管袢形態(tài)、管袢流態(tài)、管袢狀態(tài)等方面異常，并認(rèn)為血液高凝狀態(tài)是胃黏膜萎縮的主要因素之一［11 ］，在 PLGC 證型結(jié)構(gòu)與病情輕重的比較中，血瘀證型胃黏膜增生和腸化程度較其他證型為重?？梢姡?血液流變學(xué)、微循環(huán)障礙等微觀指標(biāo)的異常影響著血瘀證候的形成和病機變化，并影響著 PLGC 的發(fā)生和發(fā)展。

新近，有學(xué)者開始將相關(guān)基因蛋白等分子生物學(xué) 指標(biāo)與 PLGC 瘀血證候的相關(guān)性進(jìn)行了探索，有研究發(fā)現(xiàn) PLGC 患者胃黏膜組織 P21、 C － erbB － 2 基因陽性表達(dá) 與血瘀證相關(guān) ［12 ］ ; C0X － 2 ［13 ］、 PCNA、 Ki － 67 ［14 ］、 Bcl － 2 癌基因、 p53 抑癌基因 mＲNA ［15 ］等蛋白表達(dá)與血瘀型證輕重具有相關(guān)性，并認(rèn)為可以將上述指標(biāo)作為血瘀證辨證診斷的參考指標(biāo)之一。我們認(rèn) 為，其結(jié)果一定程度上說明，與血瘀證相關(guān)的一些分子生物學(xué)指標(biāo)的異常表達(dá)和變化，在 PLGC 的發(fā)生發(fā)展的病理過程中扮演著重要的角色，血瘀相關(guān)微觀指標(biāo) 的異常與 PLGC 發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，為確立活血化瘀為 PLGC 的主要治法提供了科學(xué)依據(jù)。

4 活血化瘀對 PLGC 的療效作用與所含中藥的藥理作用相關(guān)

一般認(rèn)為，中醫(yī)方藥發(fā)揮的療效作用在用藥符合傳統(tǒng)中醫(yī) “理、法、方、藥” 和中藥“四氣五味 ” “升降沉浮” 及 “君臣佐使” 功效理論基礎(chǔ)上，與其辨證論治的準(zhǔn)確性相關(guān)，但亦與方劑藥物所含有效成分和所具有的藥理作用相關(guān) ［16 ］。隨著對活血化瘀藥理學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)該類藥物具有改善血液流變學(xué)和微循環(huán)、調(diào) 節(jié)免疫功能、抑制腫瘤等藥理學(xué)作用，且與 PLGC 的療效機制相關(guān) ［17 ］。有研究表明，丹皮、赤芍、川芎、五靈脂、延胡索等大部分活血化瘀藥對免疫系統(tǒng)具有正向調(diào)節(jié)作用，丹參、益母草、牛膝等活血類藥則具有免疫雙向調(diào)節(jié)功能［17 ］ ; 活血化瘀類方劑藥物既能改善微循環(huán)和胃黏膜局部血流量且又能修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制其增殖，有效改善組織缺血缺氧的“血瘀” 狀態(tài)，從而阻止 PLGC 的進(jìn)一步發(fā)展［18 ］。此類藥物的抗癌作用，主要體現(xiàn)在①減弱血小板凝聚和黏著，使腫瘤細(xì)胞不易在血液中停留、聚集、種植，如赤芍、丹參、地鱉蟲、桃仁、紅花等組成的活血化瘀復(fù)方可降低荷瘤小鼠血漿 TxB 水平，通過抑制瘤細(xì)胞與血小板黏合與血管壁黏附而阻止轉(zhuǎn)移的發(fā)生; ②改善微循環(huán)，如莪術(shù)、虎杖、穿山甲、凌霄花等通過促纖溶、抑制血小板聚集，改善微循環(huán)等多種途徑改善血液高凝狀態(tài)，并且使毛細(xì)血管退化及改善循環(huán)中的免疫識別［19 ］。其對活血化瘀類方藥藥理作用的研究，從藥理學(xué)角度一定程度上解釋了活血化瘀法對 PLGC 發(fā)揮的療效機制。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)和方法的引入，通過對活血化瘀對癌相關(guān)基因蛋白的調(diào)控作用的研究，進(jìn)一步揭示了其發(fā)揮療效可能存在的分子機制。如活血化瘀代表藥三七能改善 PLGC 大鼠的胃液分泌功能、增加胃黏膜血流量、對抗氧自由基損傷［20 ］ ; 但亦能對 EGFＲ、 C － erbB －2、 H － ras、 Bcl － 2 等癌基因表達(dá)異常具有調(diào) 節(jié)作用［21 ］，并能減弱原癌基因 C － myc 的表達(dá)，增強抑癌基因 P16 的表達(dá)，從而發(fā)揮治療 PLGC 作用［22 ］。亦有人證實，活血化瘀藥( 丹參、赤芍、川芎、莪術(shù)) 能調(diào) 控 CAG 大鼠胃黏膜細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)嗜銀蛋白 ( Ag- NOＲ) 、增殖細(xì)胞核抗原( PCNA) 的增殖、凋亡［23 ］。尚有研究認(rèn)為，活血類藥物對 PLGC 的療效作用可能與減少 NF － kB 信號通路抑制 CyclinD1 ［24 ］、上調(diào) PTEN 和下調(diào) Notch1、 β － catenin 表達(dá) ［25 ］等機制相關(guān)。此類分子作用的研究探索，為進(jìn)一步解釋活血化瘀對 PL- GC 的分子作用機制提供了新的方法和思路。上述對活血化瘀類中藥的藥理作用的擷要和分析，為解釋活血化瘀法對 PLGC 的療效作用提供了實驗依據(jù)。

觀之臨床，活血化瘀法及其方藥治療 PLGC 已逐漸得到廣泛的應(yīng)用，活血化瘀法療效的反饋亦佐證了活血化瘀法是治療 PLGC 的主要方向和重要環(huán) 節(jié) ［26 －27 ］。我們曾按 GCP 規(guī)范及 EMD 原則，采用活血化瘀兼治治法的益氣活血方對 80 例 CAG 患者進(jìn)行了隨機雙盲雙模擬、平行對照的臨床療評價研究，結(jié)果在改善癥狀積分、胃鏡萎縮分級及病理萎縮分級積分方面取得了潛在的療效優(yōu)勢［28 ］。我們認(rèn)為，瘀血為 PL- GC 主要發(fā)病機制，血瘀證候相關(guān)的臨床癥狀和內(nèi)鏡下瘀血征象為 PLGC 所常見，與血瘀證相關(guān)微觀指標(biāo)的異常變化，影響著 PLGC 的發(fā)生和發(fā)展，活血化瘀法及其方藥對 PLGC 的療效作用是建立在辨證論治的基礎(chǔ) 上，并與其所含藥物的藥理作用相關(guān)，將活血化瘀作為 PLGC 治療大法有其理論基礎(chǔ)，至于活血化瘀對 PLGC 作用機制的微觀靶點有待進(jìn)一步研究。

來源：遼寧中醫(yī)雜志作者：劉宇旻朱方石