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默沙東2018q2top1派姆單抗keytruda（pembrolizumab）銷售額1667m，比2017年的銷售額增長(zhǎng)89%，靶向淋巴細(xì)胞pd-1受體，PD-1即程序死亡受體，位于淋巴細(xì)胞表面，作用為防止免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，癌細(xì)胞能表達(dá)一些特?定的蛋白（PD-L1）結(jié)合PD-1受體，使得免疫系統(tǒng)停止攻擊癌細(xì)胞，派姆單抗靶向結(jié)合PD-1受體后免疫系統(tǒng)可繼續(xù)攻擊癌細(xì)胞，根據(jù)這個(gè)作用原理，結(jié)合PD-1受體后的淋巴細(xì)胞同時(shí)也會(huì)攻擊正常組織，所以派姆單抗的副作用主要是免疫功能異常。 人類DNA中存在一些區(qū)域有大量短小重復(fù)的片段，這樣的區(qū)域稱為微衛(wèi)星區(qū)域，因片段小且重復(fù)性高易產(chǎn)生缺失或插入，這就是微衛(wèi)星不穩(wěn)定，正常細(xì)胞中會(huì)有DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)處理這樣的異常，而癌細(xì)胞的DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)異常，不能修復(fù)微衛(wèi)星序列，微衛(wèi)星序列異常表達(dá)的異常蛋白，是癌細(xì)胞的一種抗原決定簇，派姆單抗結(jié)合PD-1后淋巴細(xì)胞容易攻擊這一類癌細(xì)胞。 2017年fda批準(zhǔn)適應(yīng)癥任何不可切除的轉(zhuǎn)移性的實(shí)體瘤（適用于癌細(xì)胞PD-L1過度表達(dá)的各種實(shí)體瘤），每三周注射一次，黑色素瘤國內(nèi)比例低，主要看國內(nèi)第一大癌癥NSCLC，臨床試驗(yàn)keynote-024（打敗了opdivo治療肺癌的臨床數(shù)據(jù)），治療周期最長(zhǎng)24個(gè)月，經(jīng)檢測(cè)50%以上癌細(xì)胞表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC病人臨床試驗(yàn)，單藥派姆單抗vs化療，中位無進(jìn)展生存期10.3月vs6.0月，治療6個(gè)月OS80.2%vs72.4%，試驗(yàn)未進(jìn)行到中位期，客觀應(yīng)答率44.8%vs27.8%，單藥批準(zhǔn)為一線療法，5955刀每100mg。 PD-1靶點(diǎn)的專利戰(zhàn)爭(zhēng)財(cái)剛剛開始，Keytruda的基礎(chǔ)核心專利WO2008156712A1，由默沙東于2008年以國際專利申請(qǐng)，專利到期日為2028年，不過這不重要，重要的是BMS的474專利（US8,7 28,474）保護(hù)了“用PD-1治療癌癥”這種方法，2017年默沙東敗訴，結(jié)論侵犯了BMS/ono的474專利“用PD-1治療癌癥”，注定做PD-1繞不過去的BMS，在我國對(duì)抗體類專利授權(quán)通常要求用CDR序列甚至抗體的可變區(qū)序列或者輕鏈重鏈序列進(jìn)行限定，所以BMS/ono在中國的專利保護(hù)的就是先定了CDR序列的專利，國內(nèi)研發(fā)可能繞過BMS。默沙東在一個(gè)里程碑式的靶點(diǎn)面前，選擇了先批準(zhǔn)。2014年9月fda就先批準(zhǔn)了keytruda，2014年12月才批準(zhǔn)的opdivo，只能說,BMS占先機(jī)，但merk做的更漂亮。目前，BMS和默沙東就PD-1抗體全球?qū)＠麘?zhàn)達(dá)成和解，默沙東向BMS方支付6.25億美元，同時(shí)持續(xù)支付占銷售額6.5%的許可費(fèi)。僅2018q2銷售額就是16.6億，所以默沙東贏了。后面的PD-1在歐美市場(chǎng)都要這樣處理嗎，沒了解原來新興的靶點(diǎn)是如何度過這一段專利戰(zhàn)爭(zhēng)的歲月，如果都按此例處置，BMS也會(huì)有不少的收入。 國內(nèi)隊(duì)列恒瑞SHR-1210 多個(gè)適應(yīng)癥三期臨床，看起來勢(shì)在必得，其他廠家不用再看。 |
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