結腸癌是世界上第三大最常見的癌癥和第四大癌癥死亡原因。在過去的幾十年里，許多流行病學研究已經(jīng)確定了一系列可能促進或預防結腸癌發(fā)生的飲食因素。同樣，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群在結腸癌發(fā)生中的作用。生活在腸道中的數(shù)以萬億計的微生物在維持腸道屏障完整性和免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的功能，腸道菌群的破壞是結腸癌發(fā)生的最重要的機制之一。鑒于飲食在腸道菌群構成和細菌代謝物產(chǎn)生中的關鍵作用，人們認為，飲食可能通過調節(jié)腸道菌群組成和代謝，進而在腫瘤發(fā)生過程中形成免疫反應，來影響結腸癌的發(fā)生風險。

最近，一篇發(fā)表在《Current Colorectal Cancer Reports》雜志上的文章回顧了飲食、腸道微生物和結腸癌之間的聯(lián)系。

飲食模式

大量的數(shù)據(jù)表明，以大量攝入紅肉或加工肉類、甜食和精制谷物為特征的“西方飲食模式”與結腸癌的高風險相關；相比之下，富含水果、蔬菜和全谷物的飲食模式與結腸癌風險降低有關。西式飲食與腸道菌群失調、腸道屏障功能完整性破壞、炎性蛋白水平升高以及免疫功能失調有關。

鑒于不同飲食人群之間腸道菌群結構存在顯著差異，而且不同飲食的人群結腸癌的發(fā)病率也存在不同，說明腸道菌群在調節(jié)飲食相關的結腸癌風險中的潛在作用。例如，非洲農(nóng)村人的飲食中纖維含量高，脂肪含量低，他們的腸道菌群組成明顯不同于以西式飲食為主的歐洲城市人或非裔美國人，而與西方國家相比，非洲的結腸癌發(fā)病率要低得多。非洲人的腸道菌群是以參與淀粉、半纖維素和木聚糖等降解的普氏菌屬細菌為主；而美洲人的腸道菌群是以擬桿菌屬細菌為主，并伴有大量的變形菌門的潛在致病菌，比如大腸桿菌和不動桿菌。非洲土著的糞便短鏈脂肪酸水平較高，而非裔美國人的次級膽汁酸含量較高。值得注意的是，短鏈脂肪酸和次級膽汁酸被被認為分別調節(jié)纖維的抗腫瘤作用和脂肪的促腫瘤作用。此外，一項交叉研究表明，將非裔美國人的飲食轉換為高纖維、低脂肪的飲食可以增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)量，抑制次級膽汁酸的合成，減少結腸黏膜炎癥和癌癥風險。

具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）是人類口腔菌群中的核心成員，通過與結腸癌中過度表達的一種蛋白質結合定位到結腸癌組織中。許多研究表明，相對于臨近的正常結腸組織，結腸癌組織中的具核梭桿菌顯著富集；與沒有癌癥的人相比，結腸癌患者糞便中的具核梭桿菌也明顯更多。腫瘤組織中具核梭桿菌含量高與結腸癌患者的生存質量差有關。實驗證據(jù)表明具核梭桿菌可能通過激活β-連環(huán)蛋白通路和增強腫瘤免疫逃避來促進結腸癌的發(fā)生。一項飲食干預研究發(fā)現(xiàn)將個體的飲食轉換為低纖維、高脂肪的飲食后糞便中的具核梭桿菌含量顯著增加，表明飲食可能會通過調節(jié)具核梭桿菌的豐度來影響結腸癌的風險。

纖維

許多前瞻性研究都將高纖維攝入與結腸癌的低風險聯(lián)系起來。2011年，世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所的研究報告得出結論，認為食用富含膳食纖維的食物能夠預防結腸癌的證據(jù)是令人信服的。除了對胰島素敏感性和代謝調節(jié)的健康益處外，纖維還具有腸道特異性的活性，比如稀釋糞便含量、減少轉運時間和增加糞便重量，從而減少對腸道致癌物的接觸。

此外，可溶性纖維可以被腸道細菌代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，包括丁酸、乙酸和丙酸。高纖維的攝入已被證明能夠增加腸道內(nèi)的產(chǎn)丁酸的細菌，如梭菌屬、厭氧棒狀菌屬、真桿菌屬和羅斯氏菌屬細菌，并增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。而短鏈脂肪酸被認為是將腸道微生物與各種健康問題聯(lián)系起來的關鍵代謝物，尤其是結腸癌。

丁酸是結腸細胞的主要能量來源，在結腸組織的能量平衡中起著重要的作用。然而，在癌細胞中丁酸的代謝程度較低并在癌變的結腸細胞中積累，作為組蛋白去乙?；傅囊种苿?，抑制許多負責腫瘤生長的基因的表達。研究表明，膳食纖維可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶，以一種腸道微生物和丁酸依賴的方式避免結腸腫瘤的發(fā)生。

除了抑制組蛋白去乙?；竿?，丁酸還能在結腸上皮細胞表面作為某些G蛋白偶聯(lián)受體的激動劑發(fā)揮作用，從而抑制腸道炎癥和可能的腫瘤發(fā)生。

抗性淀粉是一種在小腸內(nèi)無法被消化吸收，而進入大腸內(nèi)被腸道細菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸的淀粉，類似于膳食纖維。研究表明，抗性淀粉對結腸炎相關的結腸腫瘤發(fā)生具有預防作用。此外，研究也表明丁酸及其結構類似物在包括結腸癌在內(nèi)的多種腫瘤模型中具有保護作用。

紅肉和硫

越來越多的證據(jù)表明，紅肉和加工肉類會增加結腸癌的風險。最近，國際癌癥研究機構將加工肉制品列為致癌物質。紅肉或加工肉類的致癌作用機制包括血紅素鐵、亞硝基化合物、雜環(huán)胺以及硫化氫的產(chǎn)生。硫化氫直接與結腸癌相關，或者與增加結腸癌風險的炎癥性疾病相關，比如潰瘍性結腸炎。

在結腸中，長期過量的硫化氫暴露與腫瘤發(fā)生的關鍵驅動因素有關，包括受損的結腸細胞營養(yǎng)、DNA損傷、上皮細胞過度增生、炎癥和免疫細胞數(shù)量和功能的改變。硫化氫也是T細胞存活和增殖的調節(jié)因素；半胱氨酸的攝入和硫化氫的產(chǎn)生可影響腸道T細胞的反應。高濃度的硫化氫環(huán)境可能有利于調節(jié)T細胞，從而抑制效應T細胞的活化和增殖，導致抗腫瘤免疫的損傷。

腸腔中硫化氫的產(chǎn)生主要依賴于硫還原細菌的作用，它們能代謝食物中的硫。飲食中的硫也可以改變結腸中硫還原細菌的數(shù)量。肉是含硫氨基酸的豐富來源，如半胱氨酸和蛋氨酸；而加工肉類通常含有無機硫（硫酸鹽和亞硫酸鹽）作為防腐劑。因此，肉類特別是加工肉類與結腸癌之間的聯(lián)系至少在一定程度上是由于肉類對腸道中硫還原細菌數(shù)量的影響。此外，肉類來源的硫和植物來源的硫是不同的，特別是十字花科蔬菜中富含的硫代葡萄糖苷。與硫還原細菌不同，一些腸道微生物可以將硫代葡萄糖苷水解為異硫氰酸酯，與硫化氫相反，異硫氰酸酯與癌癥預防特性有關。

具核擬桿菌作為硫還原細菌的一員與結腸癌的發(fā)生有關。除了它的免疫調節(jié)作用外，具核擬桿菌還可以通過將半胱氨酸轉化為硫化氫來促進其基因毒性。少量的研究數(shù)據(jù)也表明其它的硫還原細菌和結腸癌之間的聯(lián)系。在兩項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，結腸癌患者的糞便菌群富含產(chǎn)硫化氫的細菌，如卟啉單胞菌屬細菌或來自普雷沃氏菌科的細菌。然而，這些研究并不能說明硫還原細菌的增加是結腸腫瘤發(fā)生的原因還是結果。需要進一步的前瞻性研究了解硫還原細菌與結腸癌風險的關系并更好地了解飲食如何通過改變硫還原細菌的豐度和功能來影響結腸癌的發(fā)生。

Omega-3脂肪酸

Omega-3多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，具有強大的抗炎活性，大量的數(shù)據(jù)支持omega-3脂肪酸在結腸癌的預防和治療中的有益作用。

在隨機對照試驗中，補充omega-3脂肪酸減少了家族性腺瘤性息肉病患者息肉的數(shù)量和大小，提高了肝轉移的結腸癌患者的生存率。Omega-3脂肪酸的抗癌作用可能與其多方面的抗炎活性有關。最近也有研究表明omega-3脂肪酸與高密度的FOXP3+T細胞的浸潤相關的結腸癌的風險降低有關，可能通過下調調節(jié)性T細胞的免疫抑制活性來預防結腸癌。這些發(fā)現(xiàn)表明，omega-3脂肪酸與結腸癌預防中的腫瘤免疫之間存在潛在的相互作用。

膳食脂肪成分是腸道菌群結構的主要影響因素。與其它類型的脂肪相比，omega-3脂肪酸與較高的腸道菌群多樣性有關，富含omega-3脂肪酸的飲食可以改善omega-6多不飽和脂肪酸或抗生素誘導的腸道菌群失調。動物研究表明，補充omega-3脂肪酸能夠增加抗炎細菌的數(shù)量，比如產(chǎn)乳酸的細菌（主要是乳桿菌和雙歧桿菌），減少免疫抑制和促炎細菌的豐度，比如具核擬桿菌、產(chǎn)脂多糖的細菌（如大腸桿菌）和阿克曼氏菌屬細菌。

乳桿菌和雙歧桿菌屬的一些物種可以支持宿主的免疫保護作用，促進抗腫瘤免疫和腫瘤免疫治療。厭氧的腸道細菌，包括某些乳桿菌屬的細菌，與多不飽和脂肪酸的飽和化有關，這是一種解毒機制，可以將抑制細菌生長的多不飽和脂肪酸轉化為毒性較低的脂肪酸，如羥基脂肪酸。這些微生物代謝產(chǎn)物可以幫助維持腸道屏障完整性，減少氧化應激和降低炎癥。因為omega-3脂肪酸能夠有選擇性地增加乳酸菌的數(shù)量，所以可能存在一種互惠互利的機制，使腸道微生物能夠適應宿主的飲食變化，從而對宿主的健康產(chǎn)生影響。此外，雙歧桿菌（產(chǎn)生乳酸和乙酸）和產(chǎn)丁酸的細菌（將乳酸轉化為丁酸，比如直腸真桿菌）之間也發(fā)現(xiàn)存在互惠共生的關系。丁酸是一種短鏈脂肪酸，具有強大的抗炎和潛在的抗結腸癌的特性。另一方面，血清脂多糖抗體水平升高與男性結腸癌風險增加有關，而具核梭桿菌的高豐度與結腸癌風險升高和生存時間縮短有關。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明omega-3脂肪酸可能通過調節(jié)腸道菌群維持結腸免疫穩(wěn)態(tài)和抑制結腸癌的發(fā)生。

肥胖

自1970 -1980年代以來，全球范圍內(nèi)肥胖的發(fā)病率顯著增加。人們認為，肥胖的流行主要是由全球西方化所導致的，表現(xiàn)為過度攝入方便的高熱量的食物和久坐不動的生活方式。肥胖是結腸癌和其它一些癌癥的危險因素，可能的機制包括胰島素水平和胰島素樣生長因子1的生物利用度的增加，脂肪因子和炎性細胞因子的分泌改變以及性激素水平的變化。

越來越多的證據(jù)表明肥胖和腸道菌群之間存在雙向關系。一方面，胖人比瘦人更可能表現(xiàn)出菌群失調。具體來說，肥胖人群表現(xiàn)出擬桿菌門細菌的減少和厚壁菌門細菌的增加。此外，隨著肥胖個體通過脂肪限制或碳水化合物限制的低熱量飲食而減肥后，擬桿菌門的相對豐度會增加，而且擬桿菌的增加與體重減輕顯著相關。另一方面，這些微生物的變化很可能不只是肥胖的結果，因為肥胖的表型可以通過移植肥胖相關的腸道微生物而轉移。

生命早期是新陳代謝發(fā)育的關鍵窗口期，生命早期抗生素的使用可通過擾亂腸道菌群組成和代謝活動增加兒童肥胖的風險，并可對成年后的體重產(chǎn)生持久的影響。有趣的是，一些研究也發(fā)現(xiàn)，抗生素的使用，尤其是在生命早期，會增加結腸癌的風險。

由于肥胖與腸道菌群之間的聯(lián)系以及腸道菌群在腫瘤發(fā)生中的作用，因此我們認為腸道菌群的變化可能是導致肥胖相關腫瘤發(fā)生的原因。

總之，過去20多年的研究發(fā)現(xiàn)，飲食和結腸癌是緊密相連的，而飲食決定了腸道菌群的組成，也就是說，你的飲食決定了哪些微生物可以在腸道內(nèi)的生存和繁殖。同樣，腸道內(nèi)的某些微生物與炎癥發(fā)生和癌癥形成有關，而另一些微生物則可能預防它們的發(fā)生。換句話說，通過某些特殊的飲食可能可以預防結腸癌的發(fā)生，或者某些飲食也可能增加結腸癌的發(fā)生幾率。

參考文獻：Song, M. and A. T. Chan (2017). "Diet, Gut Microbiota, and Colorectal Cancer Prevention: A Review of Potential Mechanisms and Promising Targets for Future Research." Curr Colorectal Cancer Rep 13(6): 429-439.