?EGFR/ALK突變

?中晚期

?非小細胞肺癌

?一線靶向治療

雖然相比化療約6個月的疾病無進展時間，一代靶向藥已經(jīng)給我們很多療效和安全性的驚喜，但為了進一步提高一線治療的續(xù)航時間，堅實地打好第一仗，科研和臨床的探索可謂精益求精。

昨天的故事

從2003年吉非替尼（商品名：易瑞沙）在美國上市以來，一線治療藥物層出不窮。2017年以前，肺癌EGFR/ALK的一線治療大概是這樣的圖景：

今天的現(xiàn)實

2017年10月，奧希替尼（商品名：泰瑞沙）被FDA授予一線EGFR治療的突破性療法，并被美國NCCN指南推薦，就此從二線轉入一線使用的奧希替尼霸氣不可擋。

2018年4月，美國FDA批準Tagrisso（泰瑞沙）用于一線治療EGFR突變（包含19號外顯子缺失或21號外顯子L858R突變）轉移性非小細胞肺癌（非?。┗颊?。憑借在無進展生存期的巨大改善（如下圖），奧希替尼從二線走向一線。

而對于鉆石突變ALK突變來說，2017年5月，F(xiàn)DA批準色瑞替尼用于ALK 的一線非小患者治療，無進展生存期對比化療分別為16.6 VS 8.1個月，客觀緩解率為73% VS 27%。

一代更比一代強。2017年11月，F(xiàn)DA又批準艾樂替尼（商品名：Alecensa）用于ALK 的一線非小細胞患者的治療，無進展生存期對比克唑替尼分別為25.7 VS 10.4個月，客觀緩解率為79% VS 72%。

所以到今天，肺癌EGFR/ALK的一線治療豐富了很多：

明天的期待

從明天——6月1日開始，腫瘤屆的“春節(jié)聯(lián)歡晚會”2018 ASCO將在美國芝加哥舉行。在這次大會的會前摘要上，我們看到了EGFR/ALK靶向藥物一線治療的研究近況及方向之一——聯(lián)藥。

EGFR突變

• 靶向藥 二甲雙胍 

二甲雙胍雖是降糖藥的一種，但因為其潛在的輔助抗癌作用，一直被大家津津樂道，甚至有“二甲雙胍是神藥，醫(yī)生朋友們都在吃”的段子。

一項回顧性研究表明，二甲雙胍能有效提高NSCLC患者對小分子靶向藥（TKIs）的敏感性，從而改善無進展生存期（PFS），并可能影響患者的總生存期（OS）。這項研究比較了二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI和單獨使用TKIs對EGFR突變肺腺癌患者的臨床預后。

這項II期臨床試驗（NCT03071705）共招募了116名EGFR突變的肺腺癌患者，其中49名接受二甲雙胍 EGFR-TKI治療，67名使用單獨EGFR-TKI治療。平均隨訪時間12.9（±10.9）個月。

聯(lián)合組的的患者與單藥組的患者相比:

◆中位無進展生存期(PFS)延長（14.0個月VS 10.0個月; p = 0.017）

◆疾病控制率(DCR)相似（97％ VS 88.5％; p = 0.085）

◆客觀緩解率(ORR)提高（67.4％ VS 47.5％; p = 0.044） 

◆中位總體生存期(OS)提高（27.2個月VS 19.0個月，p = 0.015）

研究表明，標準EGFR-TKI治療中加入二甲雙胍對EGFR突變NSCLC患者的PFS、ORR和OS均有顯著改善，加用二甲雙胍對于EGFR NSCLC的治療安全有效。

• 吉非替尼 貝伐單抗 

雖然EGFR突變的一線治療主要集中在吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼，但研究者總會未雨綢繆，尋找下一步的策略，而EGFR靶向藥聯(lián)合VEGF(血管生成)抑制劑則是下一步的策略之一。

一項III期臨床試驗納入了226名可評估患者，并將患者隨機分成兩組，分別使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗（BE組，112名）治療或單獨使用厄洛替尼（E組，114名）。

到數(shù)據(jù)截止時間（2017年9月），聯(lián)合組的中位生存期為16.9個月，而單藥厄洛替尼組為13.3個月(HR 0.605, 95% CI 0.417-0.877)，且兩組不良反應和毒性上并沒有明顯差別。

在此項研究中，聯(lián)藥達到了持久的緩解。該用藥組合也被認為是非小細胞肺癌EGFR突變的新標準治療方案。臨床試驗：UMIN000017069。

• 吉非替尼 化療（卡鉑 培美曲塞）

一項II期研究（NEJ005）發(fā)現(xiàn)吉非替尼 卡鉑 培美曲塞（GCP）聯(lián)用方案顯示療效良好。因此，III期臨床試驗NEJ009繼續(xù)擴大探索了GCP聯(lián)用方案的優(yōu)越性。

該試驗納入344名患者，按1：1隨機分配到吉非替尼單藥組和GCP聯(lián)用組。

到數(shù)據(jù)截止時間（2017年9月），GCP組的無進展生存期明顯優(yōu)于吉非替尼單藥組，但是二次無進展生存期（PFS2）兩者無差別。

額外的總體生存期分析顯示(單藥組101人，GCP組83人)：GCP組的中位總體生存時間優(yōu)于吉非替尼組(52.2個月 VS 38.8個月, HR:0.695, p = 0.013)。

NEJ009是第一個評估EGFR-TKI聯(lián)合鉑類雙藥化療一線治療晚期EGFR突變NSCLC的III期臨床試驗，雖然GCP方案未能證明其在二次無進展生存期（PFS2）的優(yōu)勢，但它可能延長患者的生存期。

• 吉非替尼 阿帕替尼

表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子（VEGF）雙重抑制正在成為治療晚期非小細胞肺癌的新方法。一項I期臨床試驗顯示：阿帕替尼 吉非替尼具有相對可控的耐受性和良好的抗腫瘤療效，預測無進展生存期（PFS）可達14個月。

目前III期臨床試驗正在開展中，旨在評估吉非替尼 阿帕替尼治療IIIB-IV期EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性。符合條件的患者將以1：1的比例隨機分組，以接受阿帕替尼 安慰劑或聯(lián)用吉非替尼治療。

根據(jù)之前的報道，厄洛替尼聯(lián)用貝伐單抗與單用厄洛替尼相比，中位無進展生存期分別為16.0個月和9.7個月（HR 0.54，Lancet Oncol，15（11）：1236-1244）。

這次的III期臨床試驗，預計阿帕替尼聯(lián)用吉非替尼的mPFS將超過15個月，安慰劑 吉非替尼組則為10個月。為了驗證吉非替尼 阿帕替尼將會有5個月的PFS改善時間，這項試驗將會招募310名患者，招募工作在中國的30個地點進行，自2017年8月起，已經(jīng)共有100名患者入選。

• 達克替尼單藥

在正在進行的一項III期臨床試驗中，跟吉非替尼相比，達克替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，顯著改善了患者的無進展生存期、緩解持續(xù)時間（Wu et al, Lancet Oncol, 2017），但是 “金標準”——總生存是否有改善呢？

該試驗招募的患者均為新診斷的IIIB/IV期或復發(fā)性NSCLC患者，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移，隨機1∶1分組進行達克替尼或吉非替尼治療。

截至2017年2月17日，共有220例患者死亡（48.7%），達克替尼組103名（45.4%）（n＝227）和吉非替尼組117名（52%）（n＝225）。

與吉非替尼相比，達克替尼有更佳的總生存：

◆達克替尼的中位OS（95% CI）為34.1個月，吉非替尼為26.8個月；

◆30個月時的生存比率，達克替尼組56.2%，吉非替尼組46.3%。

研究結果表明，達克替尼與標準的酪氨酸激酶抑制劑相比，顯示出更長的總體生存期（OS），或許達克替尼應成為這類患者的的標準治療之一。

ALK突變

• ALK突變，兩種藥物序貫

基于ALEX試驗的數(shù)據(jù)，艾樂替尼被批準用于的晚期ALK 的NSCLC的一線治療。但該試驗僅證明，與克唑替尼相比，一線使用艾樂替尼治療可改善無進展生存（PFS）。

但對于ALK 的NSCLC患者，如果使用克唑替尼產(chǎn)生耐藥，那么標準療法是繼續(xù)使用二代ALK抑制劑，如艾樂替尼。因此，對于艾樂替尼是否適合用于一線治療，更適合的對照組是艾樂替尼后續(xù)克唑替尼治療，而不是比較克唑替尼與艾樂替尼。因此，我們評估了依次用艾樂替尼和克唑替尼治療的患者的結局。

◆依次使用艾樂替尼和克唑替尼治療的患者的聯(lián)合mPFS為22.9個月（95％CI，17.1-30.5）。

◆依次使用克唑替尼和艾樂替尼治療的患者的聯(lián)合mPFS為17.1個月（95％CI，13.3-23.6）。 

29名患者在艾樂替尼治療進展后接受了腫瘤活檢，其中20名患者（69％）產(chǎn)生ALK耐藥性突變。

雖然依次使用克唑替尼和艾樂替尼治療可以提供顯著益處，但此試驗表明，一線使用艾樂替尼可能使患者獲益更大。

• 克唑替尼 貝伐單抗

此前已有研究表明，EML4-ALK融合基因陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者使用克唑替尼使患者的中位無進展生存期延長至約7.7-11.1個月。然而我們是否可以通過聯(lián)合治療來延長無進展生存期和總體生存期、并把毒性控制在可接受范圍內呢？

為此，針對此類患者，我們探索克唑替尼和貝伐單抗組合的療效和安全性。2016年6月至2018年1月，共有16名IIIB / IV期NSCLC患者入組，均為EML4-ALK融合基因陽性。

結果顯示，患者的中位無進展生存期為13.0個月（95％CI 9.8-16.2），最常見的3級或更嚴重的不良事件是肝損傷（2名患者 [12.5％]），其中1名因此退出試驗。

對于EML4-ALK融合基因陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，克唑替尼聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)治療可能會是新的一線治療方案，將對該方案進行進一步的研究。

從以上總結來看，聯(lián)用和新藥是未來肺癌一線治療的重要方向。

一線治療是我們抗擊癌癥的第一站，對患者的士氣、往后的恢復來說至關重要，因此更好、持續(xù)時間更久的一線治療以及源源不斷后線治療是我們將癌癥慢病化的關鍵！

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