本文由北京大學第三醫(yī)院金銀姬整理自北京大學人民醫(yī)院蘇茵教授在第六屆全國疑難重癥風濕病學術(shù)會議上的發(fā)言。

病歷摘要

患者女性，50 歲，反復多關(guān)節(jié)腫痛 7 年，活動后氣短伴耳廓部分脫落 1 年入院。

現(xiàn)病史：反復對稱性多關(guān)節(jié)腫痛，以雙手小關(guān)節(jié)為主；伴關(guān)節(jié)畸形，甲周、指端、掌部血管炎樣皮疹，皮膚瘀斑；鼻部遇冷刺激變紫，雙耳廓部分壞死脫落。查體：雙側(cè)耳廓外側(cè)上端部分脫落，近耳垂處耳廓外側(cè)部分干固皺縮；指甲周、指端、手掌散在點狀暗紅色丘疹，壓制不褪色，雙手多關(guān)節(jié)腫、變形，握拳受限。雙側(cè)大腿散在暗褐色瘀斑。

實驗室檢查：CRP 13.60 mg/L、Kappa 輕鏈 2240 mg/dL、抗人球廣譜：2 、 IgG 2 、Hb 65 g/L、血尿 M 蛋白 (-)。自身抗體譜：抗 dsDNA 抗體、核糖體抗體、類風濕因子、抗 CCP 抗體、狼瘡抗凝血因子、抗磷脂抗體、ANCA 均陰性。

影像學檢查：心電圖示：竇性心律，頻發(fā)室性早搏。超聲心動圖：二尖瓣輕度反流，肺動脈收縮壓 42 mmHg。胸部 CT：右肺下葉背段胸膜下結(jié)節(jié)影，考慮良性病變；雙肺散在陳舊病變，雙側(cè)胸膜及葉間裂多發(fā)增厚粘連。鼻竇 CT：雙側(cè)篩竇、上頜竇炎。骨顯像：全身骨顯像未見明顯惡性病變征象。雙側(cè)腕關(guān)節(jié)、部分指間關(guān)節(jié)及掌指關(guān)節(jié)血運代謝輕度增強灶，符合關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。

診斷思路：多關(guān)節(jié)炎，類風濕關(guān)節(jié)炎？支持點：中年女性、慢性病程（7 年）；對稱性多關(guān)節(jié)炎、手 PIP、MCP 受累。不支持點：關(guān)節(jié) X 線：不典型改變。RA 特異性自身抗體：陰性。進一步完善冷球蛋白試驗（ ）。

患者有關(guān)節(jié)炎、冷球蛋白血癥，進一步完善骨髓檢查結(jié)果：骨髓涂片：漿細胞比例增高。骨髓活檢提示：骨髓增生性改變白血病免疫分型單抗：CD38st CD138 細胞占 2.45%。不表達 CD13、CD28、CD20、CD22、CD123 為異常克隆性漿細胞。染色體核型分析 (Fish)、外周血涂片未見異常。

漿細胞增生可分為以下三種：1）惡性漿細胞增生：骨髓瘤、巨球蛋白血癥，臨床多有明顯癥狀。2）特發(fā)性漿細胞增多癥：為良性單克隆免疫球蛋白增多癥，病因不明，多成良性過程，極少數(shù)可轉(zhuǎn)為惡性增生；3）反應(yīng)性增多癥：繼發(fā)于其他疾病。上述三類中前二類只占少數(shù)，而反應(yīng)性漿細胞增多占大多數(shù)。進一步復查 M 蛋白鑒定（血、尿）：IgG Kappa（ ）。多發(fā)性骨髓瘤可發(fā)生 RA 樣骨破壞或冷球蛋白血癥性血管炎。

冷球蛋白血癥性血管炎的病因、臨床特征及診治

與冷球蛋白相關(guān)以皮膚血管炎為主要表現(xiàn)的免疫復合物小血管炎之一。多發(fā)生于中年女性。分為原發(fā)性、繼發(fā)性和家族性三種。1933 年，Wintrobe 等首先在一例多發(fā)性骨髓瘤患者血清中發(fā)現(xiàn)一種遇冷沉淀、溫暖后又溶解的蛋白質(zhì)。1947 年，Lerner 等命名其為冷球蛋白。

1. 病因

自身免疫性疾病、感染 (HCV 最常見)、血液系統(tǒng)腫瘤 (淋巴瘤、骨髓瘤)、特發(fā)性 (10%)。

2. 發(fā)病機制

HCV 感染最為常見，HCV 感染導致混合型冷球蛋白血癥 (II、III 型)。兩大機制：（1）冷球蛋白微循環(huán)沉積；（2）免疫復合物介導的血管炎癥。小血管炎的臨床特征：紫癜、水皰性病變、蕁麻疹、皮膚壞死性肉芽腫、線狀出血、腎小球腎炎、肺泡出血、葡萄膜炎/鞏膜外層炎/鞏膜炎。冷球蛋白血癥性血管炎。

3. 臨床特征

紫癜樣皮疹、雷諾現(xiàn)象；肢端缺血；非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，遇冷后加重；神經(jīng)系統(tǒng)：70-80% 出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變（由血管炎引起）；呼吸系統(tǒng)：咳嗽、呼吸困難、胸膜炎、小氣道病變；腎臟表現(xiàn)：臨床：單純性蛋白尿/血尿，腎炎/病綜合征及急性腎損傷不常見；

4. 實驗室特點

急性時相反應(yīng)物升高，球蛋白水平升高 IgA/G/M，單克隆 IgM(I 型)，總補體及 C4、C2、C1q 降低，C3 正常，RF 可以高滴度，ANA 也可以陽性，血液粘滯度升高。冷球蛋白的檢測在臨床應(yīng)用中比較受限：（1）檢測時間長，（2）標本采集缺乏統(tǒng)一的標準：在血清分離前樣本溫都應(yīng)維持在 37 度；（3）冷球蛋白含量高低與臨床癥狀不平行，各實驗室的參考范圍也不盡相同。

5. 冷球蛋白的分類

6. 病理特點：白細胞破碎性血管炎；膜增殖性腎小球腎炎；在腎小球腎炎背景下，小血管中透明血栓形成；中-小血管的壞死性血管炎。電鏡檢查特征：纖維樣，2030nm 微管，內(nèi)皮下及毛細血管腔沉積。冷球蛋白血癥病理學特點：皮膚：白細胞碎裂性血管炎；神經(jīng)：缺血性神經(jīng)病、冷球蛋白沉積性病變；肝臟：匯管區(qū)炎細胞浸潤；腎臟：免疫復合物介導腎小球腎炎及血管炎。

冷球蛋白血癥腎損害：（1）腎小球腎炎：膜增生性腎小球腎炎（最常見），不典型膜性腎病，毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎，局灶增生性或局灶增生壞死性腎小球腎炎。（2）小動脈炎：壞死性，肉芽腫性血管炎。MPGN 的基本病理特征：系膜細胞和基質(zhì)彌漫增生及插入，伴內(nèi)皮細胞增生；基底膜增厚伴雙軌征；結(jié)節(jié)分葉狀改變。

冷球蛋白血癥相關(guān) MPGN 病理特點：（1）伴腎小球毛細血管腔內(nèi)細胞增生和浸潤：單核細胞（CD68 ）為主的浸潤，伴少量中性白細胞浸潤。（2）大量嗜復紅蛋白沉積：腎小球內(nèi)皮下大量免疫復合物沉積，微血栓（透明血栓）形成。（3）小血管炎：血管壁伴免疫復合物沉積，纖維素樣壞死及肉芽腫結(jié)構(gòu)。免疫熒光檢查（IF）：腎組織沉積的免疫球蛋白種類和血冷球蛋白的成分相一致。電鏡（EM）超微結(jié)構(gòu)特點：（1）冷球蛋白沉積于腎臟組織形成各種有形結(jié)構(gòu)/結(jié)晶（2）單核/巨噬細胞浸潤，溶酶體增多。

7. 冷球蛋白血癥血管炎的診斷

( 1）問卷內(nèi)容：以下至少滿足兩個：是否記得皮膚上有過一處或多處小紅點，尤其是下肢皮膚？曾有過遠端肢體紅點小時候遺留褐色色素沉著？是否曾由醫(yī)生診斷為病毒性肝炎？

( 2）臨床表現(xiàn)：以下 4 項至少滿足 3 項（現(xiàn)在或過去）全身癥狀：疲勞、低燒（＞37℃～37.9℃，10 天，無誘因）；發(fā)燒（＞38℃，無誘因）；纖維肌痛；關(guān)節(jié)表現(xiàn)：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎；血管表現(xiàn)：紫癜；皮膚潰瘍；壞死性血管炎；高粘滯綜合征；雷諾現(xiàn)象；神經(jīng)表現(xiàn)：外周神經(jīng)病變；顱神經(jīng)改變；血管中樞神經(jīng)改變；

( 3）實驗室指標：以下 3 項至少滿足 2 項（目前）：血清 C4 降低；血清 RF（ ）；血清 M（ ）。

三項（問卷、臨床、實驗室）中至少兩項陽性可滿足診斷。冷球蛋白血管炎腎小球腎炎的診斷：臨床表現(xiàn)：皮膚紫癜、雷諾氏癥、腎小球腎炎、周圍神經(jīng)病、指端缺血、皮膚壞死性潰瘍。實驗室檢查：冷球蛋白陽性、RF 增高、低補體血癥、單克隆 r 球蛋白血癥；病理特點：MPGN、大量沉積物、微血栓、電鏡：沉積物形成有形結(jié)構(gòu)、皮膚白細胞碎裂性血管炎。血冷球蛋白檢查是金標準；電鏡超微結(jié)構(gòu)檢查具有重要診斷價值；免疫熒光檢查有助于區(qū)別類型，提示病因。

8. 北大人民醫(yī)院的研究

冷球蛋白陽性自身免疫病患者的臨床及實驗室特征分析。收集 2010.4～2014.5 病例；懷疑冷球蛋白血癥并進行檢測患者。冷球蛋白檢測患者的臨床資料 227 例，其中血清冷球蛋白陽性患者：58 例。

結(jié)果示：1）自身免疫病合并冷球蛋白血癥：女性患者多見，具有更顯著的 RF 升高、補體降低表現(xiàn)，特異性自身抗體對診斷的提示意義。2）SLE 繼發(fā)冷球蛋白血癥：腎損害發(fā)生率顯著增高，某些抗體陽性率提高：anti-RNP、ACL。3）SS 繼發(fā)冷球蛋白血癥：IgM 顯著升高，或與 SLE 涉及不同的冷球蛋白類型及疾病轉(zhuǎn)歸。

9. 冷球蛋白血癥性血管炎的治療

CV 僅皮膚侵及（40%～45%）：抗病毒和/或糖皮質(zhì)激素；CV 合并器官損傷（20%～30%）：抗病毒 B 細胞單克隆單抗 糖皮質(zhì)激素；CV 合并非霍奇金 B 細胞淋巴瘤（7%～12%）：抗病毒 B 細胞單克隆單抗治療和/或化療；急進性 CV（2%～5%）：急進期：血漿置換 B 細胞單克隆單抗 糖皮質(zhì)激素和/ 或 CTX 緩解期：抗病毒；臨床無癥狀 CV（25%～30%）：臨床觀察，無需抗病毒治療。

10. 冷球蛋白血癥性血管炎預(yù)后

淋巴瘤風險：1）可能是自身免疫性疾病想腫瘤轉(zhuǎn)化的狀態(tài)。2）5%～22% 的混合型冷球蛋白血癥患者出現(xiàn) B 淋巴瘤。3）B 細胞淋巴瘤可在疾病的 10 年內(nèi)出現(xiàn)。4）免疫球蛋白水平的降低預(yù)示可能淋巴瘤的轉(zhuǎn)化風險的增加。不良預(yù)后因素：年齡大于 50 歲；皮膚紫癜；脾大；HCV 感染可能性大；C3 低于 0.54 g/L；肌酐高于 1.5 mg/dl。

10. 總結(jié)

( 1）冷球蛋白血癥性血管炎是與冷球蛋白相關(guān)、以皮膚血管炎為主要表現(xiàn)的免疫復合物小血管炎。

( 2）多發(fā)生于中年女性，分為原發(fā)性、繼發(fā)性和家族性三種。

( 3）繼發(fā)性常見于自身免疫病和病毒感染（丙肝或乙肝）

( 4）糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、免疫抑制劑、免疫凈化等可用于治療，依據(jù)病情選用個體化方案 5）預(yù)后與發(fā)病年齡、受累器官特別是腎臟受累相關(guān)。

整理者：北京大學第三醫(yī)院 金銀姬

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