續(xù)上： 死亡起源（十六）

簡單討論過癌癥和癌細(xì)胞，以及它們復(fù)雜的信號(hào)通道后，我們將話題拉回到“再生”以及“衰老”。

關(guān)于再生，現(xiàn)在的許多研究表明，我們體內(nèi)雖然沒有暫時(shí)沒有觀察到如蠑螈般可以將體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為類似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，但是，我們體內(nèi)也是有少量成體干細(xì)胞的，它對(duì)我們組織和器官的修復(fù)也起到非常重要的作用。值得一提的是，我們骨髓內(nèi)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells）在體內(nèi)或體外特定的誘導(dǎo)條件下，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、 肝、心肌、內(nèi)皮等多種組織細(xì)胞。 另外，在成年人身上，最新的一些研究也逐步發(fā)現(xiàn)了原來以為不會(huì)再生的組織和器官，包括心肌和大腦的某些神經(jīng)組織，在心臟干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的作用下，某些條件下的再生能力。我們的大腦海馬體每天可以再生700個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)室中，小鼠的心肌也可以被心臟干細(xì)胞修復(fù)。現(xiàn)在科學(xué)研究的一個(gè)重要的研究方向，就是尋找如何恢復(fù)我們被壓制的再生能力。2014年1月30日，日本人小保方晴子在《自然》雜志發(fā)表了一篇文章，試圖證明成熟體細(xì)胞經(jīng)簡單外部刺激即可逆轉(zhuǎn)為干細(xì)胞。此論文一度被認(rèn)為是諾貝爾獎(jiǎng)的大熱，不過可惜的是，該論文最終被認(rèn)定為數(shù)據(jù)造假，落了個(gè)被撤銷論文的下場(chǎng)。但是，她的失敗，并不意味著這個(gè)技術(shù)就不可能實(shí)現(xiàn)，反而，這正是目前最熱門的研究之一，因?yàn)橄旙⒁呀?jīng)告訴我們，這是可能的。而小保方晴子和她的導(dǎo)師當(dāng)初搞這項(xiàng)研究的邏輯也很簡單：因?yàn)樘}卜可以做到！

另外，雖然我們不能截?cái)嗳说氖种竵硌芯咳祟惖闹付嗽偕贿^，從和我們一樣，同為哺乳動(dòng)物的小鼠的趾端再生能力的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠趾端再生區(qū)域的一些去分化的細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了重要的胚胎基因，這揭示它們就是和蠑螈再生類似的芽基細(xì)胞[67]。而2013年7月，紐約大學(xué)發(fā)表在《nature》的另外一篇報(bào)道，則揭示，小鼠的趾端再生的信號(hào)通道，和蠑螈有驚人的相似之處[65][66]。并且，這些信號(hào)通道，在演化上是保守的。

另外，我推測(cè)，蠑螈之所以不直接使用干細(xì)胞來實(shí)施“斷肢再生”，而是采用更麻煩的，將體細(xì)胞“去分化”成胚胎干細(xì)胞的方式進(jìn)行“斷肢再生”，可能是因?yàn)閿嘀珎诓糠值捏w細(xì)胞中，含有“斷肢再生”所需的關(guān)鍵的位置信息，因?yàn)椋瑢?shí)施“斷肢再生”的細(xì)胞是需要知道自己在身體的位置坐標(biāo)，需要知道是要從哪個(gè)部分開始再生的。 或許是由于“斷肢再生”的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，工程量浩大，需要的位置信號(hào)特別多，使用“去分化”的體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成的胚胎干細(xì)胞，比直接使用干細(xì)胞，要方便些。這是我的猜測(cè)。而且，蠑螈的斷肢再生，雖然是在模擬胚胎時(shí)期肢體發(fā)育的過程，但是，卻又有所不同。它們?cè)跀嘀偕^程中，需要有一個(gè)“追趕動(dòng)作”（catch up)，也就是說，不管蠑螈是大是小，年齡多大，再生出來的斷肢的大小，都要和當(dāng)時(shí)的身體的大小匹配，這在工程上，同樣是需要知道大量的三維位置信息的。想想看，我們是如何用AutoCAD建立一個(gè)復(fù)雜三維圖形的？我們是將一個(gè)平面一個(gè)平面的坐標(biāo)建立好，然后一層一層(layer)，一個(gè)截面，一個(gè)截面(section)的搭建的。3D打印也是如此，是需要所有的點(diǎn)的坐標(biāo)信息的。如果把蠑螈再生時(shí)的“芽基”（blastema）當(dāng)作一個(gè)3D打印頭的話，它就是一層一層的將斷肢截面“打印”重構(gòu)出來的，就如同AutoCAD的3D構(gòu)圖，或者3D打印機(jī)的工作原理一樣。

我對(duì)于人體胚胎發(fā)育以及蠑螈再生時(shí)，如何精確的控制這些三維坐標(biāo)很感興趣，要知道，我們的發(fā)育與蠑螈的再生，是可以精確“打印”出如眼球這樣的精密三維結(jié)構(gòu)的，這在工程上一定要涉及許多的位置信號(hào)，以及位置信號(hào)的交換與通信。（眼球的生成要更復(fù)雜許多，因?yàn)?，眼球?nèi)部空腔的形成，是通過細(xì)胞的有序凋亡形成的，生命本身，就是一個(gè)更加高超的工程師）

事實(shí)上，根據(jù)《自然》雜志2009年7月的報(bào)道，蠑螈體內(nèi)的這些“去分化”的體細(xì)胞都能夠記住自己來源，然后移動(dòng)到合適的位置，恢復(fù)自己所代表的那種體細(xì)胞[42]。那么就有一個(gè)非常有趣的推論了：至少，在蠑螈身上，它們的具有“斷肢再生”能力的部位的體細(xì)胞，是具有自己的位置坐標(biāo)信息的。而且，很可能，我們?nèi)祟愺w內(nèi)的某些體細(xì)胞，也會(huì)有這個(gè)位置坐標(biāo)信息！這些位置信息，可能是在胚胎發(fā)育的時(shí)候被寫入細(xì)胞的，這太有趣了。而且，很自然的就可以想到，這個(gè)位置坐標(biāo)信息將非常的有用，細(xì)胞之間甚至可能就這個(gè)位置信息進(jìn)行通訊，這很可能是實(shí)施“斷肢再生”，甚至包括各種修復(fù)性再生的最關(guān)鍵的一部分。

至于“衰老”這個(gè)話題，一如既往的，我們也要從演化的角度上，一步一步的追蹤它的演化痕跡。

4.5 不會(huì)衰老的脊椎動(dòng)物

前面我們已經(jīng)討論過，在理想狀態(tài)下，可以“永生”的水螅。既然可以“永生”，那么，它自然不會(huì)衰老，這是顯而易見的。它不會(huì)衰老的原因我們已經(jīng)討論過了，是因?yàn)樗谐瑥?qiáng)的再生能力。不過，除了水螅這樣的非常低等的生物不會(huì)衰老以外，在遠(yuǎn)比水螅高等的脊椎動(dòng)物身上，是否也能觀察得到不會(huì)衰老的現(xiàn)象呢？

英國《生物學(xué)快報(bào)》在2011年發(fā)表了法國里昂第一大學(xué)生物學(xué)家Yann Voituron團(tuán)隊(duì)的一篇文章，報(bào)道了一個(gè)關(guān)于洞螈（Proteus anguinus）的有趣的項(xiàng)目[44] [68]。洞螈是蠑螈的近親，是一種只有大概20–30 cm長的小動(dòng)物。大約從1958年開始，科學(xué)家啟動(dòng)了一個(gè)項(xiàng)目，觀察一群洞螈。當(dāng)研究項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)，這些洞螈年齡大約為10歲。如今50年過去，它們都已60歲了。但研究人員發(fā)現(xiàn)，它們根本沒有任何衰老的跡象。研究人員估算，洞螈的平均壽命大約為69歲，而上限可能會(huì)達(dá)到100歲。Yann Voituron研究團(tuán)隊(duì)最初認(rèn)為，洞螈的新陳代謝可能極慢。但是經(jīng)過研究證實(shí)，洞螈與其他兩棲動(dòng)物的新陳代謝相似。研究人員還猜測(cè)，洞螈是否擁有特殊的技能，用于清理當(dāng)細(xì)胞線粒體將營養(yǎng)轉(zhuǎn)化為能量時(shí)所產(chǎn)生的氧自由基等。自由基積聚與衰老有很大關(guān)系，但是事實(shí)上洞螈抗氧化行為并無特別之處。研究人員說：“在洞螈身上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)矛盾，它的基礎(chǔ)代謝率和抗氧化能力，都沒有特別之處，而這兩點(diǎn)通常都被認(rèn)為是提高壽命的重要機(jī)制?！?/p>

上面的這篇報(bào)道有幾點(diǎn)有趣的信息： 1. 洞螈即便是到了接近它們平均壽命的極限之時(shí)，也是不會(huì)衰老的。而且部分個(gè)體壽命可長達(dá)100歲；2. 洞螈的新陳代謝和抗氧化力完全沒有什么特別之處，它們的新陳代謝一點(diǎn)也不比同類慢；3. 它們是多次繁殖動(dòng)物。它們每12.5年產(chǎn)卵一次，每次產(chǎn)卵大約35顆；4. 它們生活在一個(gè)沒有天敵的黑暗環(huán)境中，這是一個(gè)幾乎無壓力（stress-free）的生存環(huán)境。似乎在無壓力的生存環(huán)境下，包括洞螈、白蟻的蟻后、血吸蟲以及鉤蟲在內(nèi)，不管身體大小，它們都傾向于采用長壽的生存策略。

關(guān)于脊椎動(dòng)物的衰老研究，其實(shí)在許多年前就開始了。通過對(duì)魚類，兩棲類，爬行類，哺乳動(dòng)物的研究，一般說來，脊椎動(dòng)物的衰老模型，分為三類：[70][71][72]

1. 快速衰老（rapid senescence）。

2. 逐漸衰老 （gradual senescence）。

3. 可忽略的衰老/不會(huì)衰老（Negligible senescence）。

所謂的“可忽略的衰老/不會(huì)衰老（Negligible senescence）”，指的是生物個(gè)體的生殖和生理功能只有很微小的，與年齡相關(guān)的改變。并且，觀察不到到它們的死亡率，會(huì)隨著年齡的增長而增加。英文定義：Negligible senescence is characterized by attenuated age-related change in reproductive and physiological functions, as well as no observable age-related gradual increase in mortality rate.

對(duì)于哺乳動(dòng)物來說，除了裸鼴鼠（naked mole-rat）外，尚未發(fā)現(xiàn)有其他不會(huì)衰老（Negligible senescence）的哺乳動(dòng)物。裸鼴鼠是一個(gè)只有8-10厘米長，30-35克重的小動(dòng)物。裸鼴鼠不但被證明非常長壽，它們有遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的同樣大小的小鼠9倍的，長達(dá)28年的平均壽命，而且它們還被觀察到它們是不會(huì)衰老的（Negligible senescence）。有雌性裸鼴鼠被觀察到在30歲時(shí)都還可以生殖，并且，十分有趣的是，它們還幾乎不得癌癥，因?yàn)樗鼈儚膩頉]有被觀察到身上會(huì)產(chǎn)生任何自發(fā)性的腫瘤[69]。其實(shí)，凡是不會(huì)衰老的長壽動(dòng)物，幾乎都需要具備對(duì)癌癥的超強(qiáng)抑制能力。

關(guān)于爬行動(dòng)物和兩棲類的衰老，到目前為止，關(guān)于它們的衰老研究和數(shù)據(jù)其實(shí)不是十分的詳細(xì)?，F(xiàn)在的一些研究表明，許多兩棲類或許會(huì)顯露出一些逐漸的衰老跡象，但是它們的衰老的顯著程度是要比哺乳動(dòng)物低許多的?，F(xiàn)在有研究表明，有些青蛙雖然壽命不長，但是它們似乎也是屬于不會(huì)衰老的動(dòng)物[45]（Negligible senescence），不過關(guān)于青蛙是否會(huì)衰老還存在一些爭議，有研究表明青蛙可能也會(huì)出現(xiàn)一些雖然不太明顯，但是還是與年齡相關(guān)的衰退跡象。所以看起來，兩棲類和爬行類似乎是處于一個(gè)演化過程中，衰老機(jī)制開始產(chǎn)生的過渡階段。而且，我個(gè)人認(rèn)為，基于它們的生活習(xí)性，它們的許多，似乎也沒有必要演化出這么一套復(fù)雜的漸進(jìn)式的衰老機(jī)制。如許多昆蟲一般，它們或許只需要在適當(dāng)?shù)那闆r下快速自殺就好了，不需要搞一個(gè)漸進(jìn)式的衰老這么麻煩。

我相信一定程度上的“逐漸衰老”（gradual senescence）模式應(yīng)該在哺乳動(dòng)物之前就已經(jīng)產(chǎn)生了，但是，我個(gè)人認(rèn)為，真正嚴(yán)格意義上的衰老，應(yīng)該還是出現(xiàn)在哺乳動(dòng)物身上的——就好象我們?nèi)祟惖乃ダ夏Ｊ揭粯?。畢竟，我們好像很少見到老態(tài)龍鐘的昆蟲、青蛙和魚。

一些爬行動(dòng)物，比如烏龜或者鱷魚，它們也被歸類于Negligible senescence （不會(huì)衰老）類型，它們?cè)诔赡旰?，往往便開始變得不會(huì)衰老，甚至自然死亡率還會(huì)降低。一條70歲的鱷魚的活力和一條7歲的鱷魚的活力是一樣的。對(duì)于鱷魚來說，限制它們活得更長的，往往是如果體型過大的話，它們可能不能獲得足夠的食物去喂飽它們自己，它們最后就會(huì)被餓死。所以，有人甚至懷疑，鱷魚或許可以達(dá)到某種程度上的“生物學(xué)永生”（biologically immortal）。其實(shí)，“生物學(xué)永生”，即便是某種程度上的“生物學(xué)永生”，也是需要解決很多技術(shù)問題才能達(dá)到的，一個(gè)簡單的例子，比如牙齒的損耗和齲齒就是個(gè)麻煩事，而鱷魚卻是可以終身換牙的。

另外，通過考古發(fā)現(xiàn)，一些大型恐龍的壽命也很長，這可以通過分析它們的骨骼的年輪得知。與鱷魚和烏龜類似的屬于不會(huì)衰老的，還有鱘魚（Sturgeon）和一些阿留申平鲉（rougheye rockfish）。在美國俄勒岡州和華盛頓州交界的哥倫比亞河的上游，生活著一大群鱘魚（White sturgeon）。這些鱘魚都是當(dāng)年美國大修水電的時(shí)候被大壩攔在上游的，它們從此不能回歸大海。如今一百多年過去了，哥倫比亞河的下游已經(jīng)修建了16座大壩，而那些鱘魚也還好端端的在河上游自在的活著，甚至在百歲高齡還在繼續(xù)產(chǎn)卵。只是因?yàn)楹拥烙俜e，產(chǎn)下的卵被淤泥掩埋窒息，不能被孵化而已。記得National Geographic 頻道還是Discovery頻道還專門拍過它們的紀(jì)錄片。而流經(jīng)溫哥華的Fraser River，則是鱘魚和三文魚的故鄉(xiāng)了，每年都有大批釣魚愛好者來釣鱘魚，當(dāng)然，鱘魚在溫哥華是受保護(hù)動(dòng)物，釣魚僅供娛樂，釣上拍照后，最后都是要放生的，不能保留。不過三文魚卻是可以保留的，前年秋天，我釣了好多三文魚，批成魚柳，放在冰柜，吃了好多個(gè)月。呵呵

當(dāng)我們注意到了上面那些動(dòng)物的不會(huì)衰老之后，再去讀本文3.1中提到的Cell 雜志在2013的那篇綜述：The Hallmarks of Aging（衰老的標(biāo)志）中提到的9個(gè)衰老的原因，我們就會(huì)知道，這些所謂的導(dǎo)致衰老的原因，的確非常值得商榷。在細(xì)胞層面上說，它既然可以在億萬年中不斷分裂，獲得永生，那么，許多與時(shí)間相關(guān)的自然損耗與破壞，它自然也會(huì)有辦法修復(fù)。它一定已經(jīng)演化出了這樣的修復(fù)機(jī)制，否則它無法延續(xù)至今。而對(duì)于多細(xì)胞生物來說，多細(xì)胞動(dòng)物的水螅為什么可以“永生”？因?yàn)樗写罅康母杉?xì)胞可以修復(fù)它自己。雖然鱷魚和洞螈都是脊椎動(dòng)物，看起來已經(jīng)非常復(fù)雜和高度組織化了，但是，再復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，也是由最簡單的基本元素構(gòu)成的。如果可以通過某種機(jī)制修復(fù)一個(gè)個(gè)簡單的基本單元，那么，進(jìn)而修復(fù)整體，很可能不是什么不可能完成的任務(wù)了。

總之，通過觀察幾乎不會(huì)衰老的洞螈、鱷魚、裸鼴鼠，以及有超強(qiáng)再生能力的蠑螈，它們都向我們揭示了一個(gè)有趣的事實(shí)：生命自身，在技術(shù)上，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體老化的組織和器官的不斷自我修復(fù)與更新，同時(shí)清除各種垃圾，各種DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤累積，各種蛋白質(zhì)的損傷，以及消滅由此產(chǎn)生的包括癌細(xì)胞在內(nèi)的各種有害細(xì)胞，將癌癥發(fā)病率控制在一個(gè)極低的水平等等，也就是說，在理想狀態(tài)下保持一種“不老的年輕態(tài)”，似乎并沒有我們想象中的那么困難。

當(dāng)我們?cè)谟懻撍ダ吓c死亡的時(shí)候，我們往往會(huì)把衰老與死亡混為一談。但是相信我們討論到這里的時(shí)候，知道衰老的三種模型后，我們應(yīng)該知道，死亡和衰老不是一回是，至少不完全是一回事。討論衰老問題的時(shí)候，我們往往會(huì)被那些長壽的動(dòng)物所吸引，在我們觀察到了它們壽命長的同時(shí)，也開始注意到了它們中的某些種類的不會(huì)衰老（Negligible senescence）。我們通過前面幾章的分析，相信它們之所以表現(xiàn)出了不會(huì)衰老，一個(gè)非常重要的原因是它們的生存壓力相對(duì)較小。它們或者是如鱷魚般處于生態(tài)鏈的頂端（注：成年鱷魚不僅僅是處于生態(tài)鏈的頂端，而且還特別耐饑餓，它們可以幾個(gè)月甚至一年不吃東西，所以生存壓力比同處食物鏈頂端的獅子要小許多）；或者如烏龜般，有龜殼可以保護(hù)自己；或者如洞螈般，雖然個(gè)子只有不到30厘米長，卻可以躲在一個(gè)沒有天敵的黑暗環(huán)境中等等。我們前面討論已經(jīng)知道了，壓力小的情況下，采用延長壽命的策略有可能更符合競(jìng)爭的需要。

不過，當(dāng)我們?cè)谟懻撨@些生存壓力相對(duì)較小的生物的長壽的時(shí)候，我們有沒有想過，它們的處于高度競(jìng)爭環(huán)境下的同類，那些雖然并不長壽，但是選擇了所謂的快速衰老（rapid senescence）策略的物種，它們是否真的會(huì)衰老呢？它們的體內(nèi)產(chǎn)生了真正意義上的衰老機(jī)制嗎？它們是否其實(shí)直到死亡之前都沒有衰老？

我個(gè)人相信，它們也是不會(huì)衰老的。它們的所謂的快速衰老（rapid senescence），應(yīng)該被描述為快速程序化死亡（rapid programmed death），它們只是如許多昆蟲一般，其實(shí)是在精力還非常旺盛的時(shí)候，突然掐斷了自己的生命。

本章講述的這些不會(huì)衰老的脊椎動(dòng)物，一如既往的，在證據(jù)上支持了生物的內(nèi)含“永生”屬性。只有具備理想狀態(tài)下的內(nèi)含的“永生”能力，或者是理想狀態(tài)下，某種程度上的內(nèi)含的“永生”能力，生物才可能做到不會(huì)衰老，這是很簡單的邏輯。

從它們身上觀察到的事實(shí)告訴我們，似乎，“長生不老”，或者，某種程度上的“長生不老”，好像并不是一件離奇且遙不可及的事情。

待續(xù)..........請(qǐng)點(diǎn)擊： 死亡起源（十八）

備注與參考文獻(xiàn)

[42] Martin Kragl1,3,5,6, Dunja Knapp1,3,5, Eugen Nacu1,3, Shahryar Khattak1,3, Malcolm Maden4, Hans Henning Epperlein2 & Elly M. Tanaka1,3 Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration，Nature 460, 60-65 (2 July 2009) | doi:10.1038/nature08152; Received 26 February 2009; Accepted 22 May 2009

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死亡起源（十八）—— 哺乳動(dòng)物的衰老 48 

續(xù)上: 死亡起源（十七）

這一章我們討論哺乳動(dòng)物的衰老，以及大腦和智慧的演化對(duì)壽命的影響

待到生物演化到哺乳動(dòng)物階段以后，與生殖相關(guān)的逐步衰老就變得非常普遍了。到目前為止，除了裸鼴鼠外，還沒有觀察到有其他不會(huì)衰老的哺乳動(dòng)物。

哺乳動(dòng)物的漸進(jìn)式衰老現(xiàn)象的產(chǎn)生，我相信是與哺乳動(dòng)物的生活習(xí)性相關(guān)的。哺乳動(dòng)物一方面擁有比低等動(dòng)物相對(duì)更發(fā)達(dá)的大腦，也因此擁有了超越本能的，更加廣泛的學(xué)習(xí)能力和適應(yīng)能力。也正因?yàn)槿绱耍S多哺乳動(dòng)物并不能象許多低等生物，可以如某些先進(jìn)導(dǎo)彈的“發(fā)射后不管”一般，也來個(gè)“生殖后不管”。許多低等生物，甚至是比較高等的爬行動(dòng)物的后代，因?yàn)槟阁w“生殖后不管”的緣故，它們只是靠遺傳獲得了一些生物本能，然后靠自己去自生自滅，它們的父母大多都不介入其中或者介入不深。相比之下，哺乳動(dòng)物，通常需要花費(fèi)許多時(shí)間來哺乳，同時(shí)教育后代各種生存的能力。和它們相對(duì)發(fā)達(dá)的大腦相對(duì)應(yīng)的，是有許多需要后天獲得的知識(shí)都不是自動(dòng)的寫在DNA里面了，這些知識(shí)都需要父母親去教會(huì)它們。哺乳動(dòng)物發(fā)達(dá)的大腦和這種教育方式，大大增加了它們對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力，但也增加了上一代的教育成本，同時(shí)也因此產(chǎn)生了下一代對(duì)上一代的依賴以及對(duì)上一代有更長壽命的需要，因此生殖期結(jié)束后自殺并不適合絕大部分的哺乳動(dòng)物。另外，絕大部分的哺乳動(dòng)物都是多次繁殖動(dòng)物，那么在演化過程中，哺乳動(dòng)物如前文提到的北極燈蛾毛蟲一般，重新調(diào)整自己的生命周期，演化出一個(gè)在性成熟后，隨年齡逐步衰老的機(jī)制，就是一個(gè)水到渠成的事情了。

各種哺乳動(dòng)物隨著大腦的發(fā)達(dá)程度，許多物種都出現(xiàn)了對(duì)工具的使用、語言、分工、合作、溝通，社交、甚至娛樂等等需求，這些都對(duì)知識(shí)和生存技能的傳播提出了更高的要求。許多大型群居哺乳動(dòng)物，老年個(gè)體大腦內(nèi)存儲(chǔ)的知識(shí)與生存技能可能對(duì)群體的生存和競(jìng)爭有益。所以，基因里面那些可以將老年期延長的開關(guān)就會(huì)被自然選擇所選擇出來并被打開，于是它們的老年壽命就相應(yīng)延長了。有些哺乳動(dòng)物即便過了生殖期也還有很長的壽命，如此種種，都是對(duì)環(huán)境和競(jìng)爭的適應(yīng)罷了。

當(dāng)我們知道動(dòng)物的生長發(fā)育，乃至壽命都是可調(diào)的以后，那么，關(guān)于大腦的發(fā)展演化，以及智慧的發(fā)展和壽命的關(guān)系，就會(huì)有一個(gè)非常有趣的推理和推論了：

1. 大腦的發(fā)育和智慧的增長，是可以增加動(dòng)物對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力和競(jìng)爭力的，這是很簡單的道理。

2. 知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的學(xué)習(xí)與積累是需要時(shí)間的，適應(yīng)能力是和知識(shí)經(jīng)驗(yàn)的積累相對(duì)應(yīng)的， 這種適應(yīng)和競(jìng)爭力因此是和時(shí)間相關(guān)的。在這種情況下，適當(dāng)?shù)难泳徦ダ?，延長壽命，是可以增加競(jìng)爭力的。那么，適當(dāng)延緩打開衰老開關(guān)和死亡開關(guān)的個(gè)體，因此會(huì)被選擇出來。兩者之間，也會(huì)在自然選擇的取舍下，達(dá)到一個(gè)平衡。

3. 也就是說，生物的生長發(fā)育以及壽命，是和大腦的發(fā)育和智慧的發(fā)展相關(guān)的。這是一個(gè)非常有趣的推論。

至于絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物為什么不能夠如某些爬行動(dòng)物一般，采取不會(huì)衰老（Negligible senescence）的生存策略，這相信和哺乳動(dòng)物的演化歷史相關(guān)。在約2億年前的三疊紀(jì)晚期，早期的哺乳動(dòng)物與恐龍幾乎在同一時(shí)期正式出現(xiàn)了。當(dāng)時(shí)君臨天下的大小恐龍占據(jù)了絕大部分的生態(tài)位置，而早期的哺乳動(dòng)物的體型微不足道，主要靠昆蟲等生活在叢林中的小型獵物維生。早期的哺乳動(dòng)物并不處于生物鏈的頂端，它們是處于一個(gè)生存壓力很大的競(jìng)爭環(huán)境的，這些壓力往往會(huì)導(dǎo)致它們加快世代交替，及時(shí)的觸發(fā)它們的自殺機(jī)制以不斷適應(yīng)高壓力高變化的環(huán)境。所以，現(xiàn)代的科學(xué)實(shí)驗(yàn)室里，在威脅和壓力下變得胸腺縮小，生長緩慢，神經(jīng)兮兮的幼鼠在我看來，其實(shí)不是什么奇怪的事情。 它們?cè)诟嬖V我們，在遠(yuǎn)古的恐龍時(shí)代，那個(gè)哺乳動(dòng)物剛剛出現(xiàn)，只能淪為他人食物的年代，只有這樣身形變小，神經(jīng)兮兮，敏感小心并可以將這種敏感與恐懼遺傳[46]的個(gè)體才能生存。

下圖是一個(gè)最早期的哺乳動(dòng)物，吳氏巨顱獸（Hadrocodium wui）與一枚曲別針的尺寸比較?？梢韵胂?，這樣的一只動(dòng)物，在恐龍橫行的年代，是一個(gè)怎樣微不足道的存在。和同時(shí)代壽命可能超過200歲的大型恐龍相比，早期的哺乳動(dòng)物的壽命很可能不會(huì)超過現(xiàn)代的一只老鼠，甚至可能只有短短幾個(gè)月。不過這并不影響它們的后代，可以演化成如弓頭鯨一般，擁有超過200年的壽命的巨獸。由此兩個(gè)極端我們可以看出，即便是哺乳動(dòng)物，對(duì)于壽命這個(gè)變量，也可以擁有多么大的調(diào)節(jié)余地。

另外呢，傳統(tǒng)上人們認(rèn)為的，動(dòng)物小則新陳代謝會(huì)加快，因此壽命短云云，其實(shí)是不準(zhǔn)確的，這點(diǎn)可以從體型同樣很小，新陳代謝也不慢，卻非常長壽的洞螈身上得到驗(yàn)證。壽命和體型大小無必然聯(lián)系，只和壓力以及相應(yīng)的生存策略有關(guān)。不過動(dòng)物因體型小而導(dǎo)致生存壓力大倒是很常見。

打個(gè)簡單的比方，一些不會(huì)衰老的大型爬行動(dòng)物就好比是植物中壽命極長的大型喬木，而早期的哺乳動(dòng)物就好像是壽命很短的小型灌木甚至一年生草本植物一般，或者如動(dòng)物界中，壽命極短的昆蟲一般。它們對(duì)壽命采用不同的策略，只不過是適應(yīng)環(huán)境，各取其道而已。不過，相對(duì)發(fā)達(dá)的大腦、哺乳以及育兒卻又延續(xù)了哺乳動(dòng)物的生殖壽命，導(dǎo)致了它們生殖期結(jié)束后，即要自殺卻又不能象許多低等小型動(dòng)物一般在生殖后立即自殺，這便是一個(gè)矛盾?；蛟S是為了解決這個(gè)矛盾，漸進(jìn)式的衰老機(jī)制便在演化過程中被選擇出來了。億萬年后，風(fēng)水輪流 轉(zhuǎn)，大型爬行動(dòng)物的滅絕，讓哺乳動(dòng)物登上了歷史舞臺(tái)。不過，哺乳動(dòng)物在早期演化出來的這種衰老與死亡機(jī)制，也就一并遺傳下來了。

討論到這里，有一個(gè)小細(xì)節(jié)其實(shí)可以討論一下的。上一章我們討論過了鱷魚的牙齒。因?yàn)椋粢篦{魚那般不會(huì)衰老，是需要滿足許多技術(shù)細(xì)節(jié)的。 比如牙齒的磨損就是一個(gè)大問題，而鱷魚是可以終身換牙齒的。 和鱷魚相比，大部的哺乳動(dòng)物只能更換一次牙齒，或者不換牙。其實(shí)，更換一次牙齒，和終生換牙，在技術(shù)上，區(qū)別并不是很大。鱷魚之所以可以終身換牙，是因?yàn)轺{魚牙板上有干細(xì)胞，這些干細(xì)胞可以生成新的牙齒。而通過從豬的身上的研究表明，成年豬在換牙之后，它們的牙板發(fā)生了細(xì)胞凋亡。而我們知道，細(xì)胞的凋亡，是程序化的。由此可見，許多哺乳動(dòng)物其實(shí)只是在第二次換牙后，關(guān)閉了這個(gè)開關(guān)而已，并非我們?cè)诩夹g(shù)上做不到。

那么哺乳動(dòng)物的體內(nèi)究竟發(fā)生了什么，導(dǎo)致了哺乳動(dòng)物的衰老呢？ 哺乳動(dòng)物體內(nèi)的衰老機(jī)制又是如何產(chǎn)生的呢？關(guān)于哺乳動(dòng)物，包括我們體內(nèi)的衰老和死亡機(jī)制，科學(xué)界還不十分清楚，有時(shí)甚至還很混亂，經(jīng)常時(shí)不時(shí)的有這樣或者那樣的發(fā)現(xiàn)說，發(fā)現(xiàn)了某個(gè)“長壽基因”，找到了“青春的源泉了”，隨后又被更新的發(fā)現(xiàn)所推翻。不過，我們或許也可以從一些極端現(xiàn)象中來尋找一些端倪。

其實(shí)關(guān)于衰老和死亡的起源，通過前面漫長的討論，我們已經(jīng)基本了解了，我在下面再簡單重新理順一下：

首先，我們需要注意到，哺乳動(dòng)物體內(nèi)是有“永生”的細(xì)胞的。首先我們的生殖細(xì)胞便是永生的，如果沒有生殖細(xì)胞的永生，我們就不可能傳宗接代。它們可以無限制的分裂，并沒有如體細(xì)胞般的有分裂次數(shù)限制，也沒有所謂的端粒長度等等的限制，也因此沒有所謂壽命的限制。其次，哺乳動(dòng)物體內(nèi)的癌細(xì)胞因?yàn)槟撤N故障所致，也變成了“永生”的，它也可以無限制的分裂。另外呢，哺乳動(dòng)物體內(nèi)是有成體干細(xì)胞的，這些干細(xì)胞參與了受損器官的修復(fù)以及血液和皮膚的再生，它們似乎也是沒有分裂限制的。老鼠骨髓內(nèi)部由造血干細(xì)胞分化出的第一代造血祖細(xì)胞也可以再生很長時(shí)間——雖然沒有干細(xì)胞那么長[47]。我們現(xiàn)在也知道了，體細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞之間，其實(shí)差別不大，體細(xì)胞是可以被逆誘導(dǎo)成可以“永生”的多能干細(xì)胞的，它們本質(zhì)上是同一個(gè)東西——就好比蜜蜂的蜂后于工蜂是同一個(gè)東西一樣。 所有的這些，都在告訴我們，曾經(jīng)存在于水螅體內(nèi)的“永生”的本能，其實(shí)都還存在于我們的細(xì)胞和整個(gè)系統(tǒng)之中，之所以沒有表現(xiàn)出來，只是因?yàn)樗鼈儽粔褐谱×恕?/p>

其次，我們應(yīng)該注意到，哺乳動(dòng)物的衰老，從來就是與生殖相關(guān)的，而不是與年齡相關(guān)。所以我們可以觀察到一個(gè)15歲的人類沒有衰老，而一只15歲的狗已經(jīng)嚴(yán)重衰老了。既然我們已經(jīng)知道，理想狀態(tài)下的“永生”才是生命的基本屬性，細(xì)胞總是可以通過各種手段，獲得相當(dāng)程度上的“永生”。而且，我們也知道，壽命也對(duì)于生命來說，也是一個(gè)可以調(diào)整的變量。我們的整個(gè)機(jī)體，也需要在必要的情況下，在環(huán)境改變后，在各種需要延長或者縮短壽命的情況下，改變自己的壽命或者衰老速度，以此來適應(yīng)自然選擇。

想想看，為什么本文2.1的思想實(shí)驗(yàn)中描述的那團(tuán)細(xì)菌是“永生”的呢？答案很簡單：因?yàn)闆]有一個(gè)信使，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，通知那些細(xì)胞群說：“時(shí)間到了，你們當(dāng)中的某些該自殺了！”它們的系統(tǒng)太簡單了，還沒有演化出這套復(fù)雜通訊機(jī)制。所以，如果要做到上述這一點(diǎn)，在我們的身體內(nèi)部，這個(gè)衰老機(jī)制就必須要擁有一個(gè)通訊機(jī)制，它可以通過這個(gè)機(jī)制來和全身的細(xì)胞通訊，通知它們?cè)谶m當(dāng)?shù)臅r(shí)刻做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。當(dāng)然，這種應(yīng)變機(jī)制還要涉及到包括表觀遺傳等的各種機(jī)制的參與。

那么現(xiàn)在我們可以查找一下，我們已知的可以和全身細(xì)胞通訊的機(jī)制有哪些呢？按照這個(gè)要求來尋找，我們很快可以找到符合這個(gè)條件的內(nèi)分泌系統(tǒng)、以及由內(nèi)分泌系統(tǒng)所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)——激素和各種信號(hào)分子。激素是高度分化的內(nèi)分泌細(xì)胞合成并直接分泌入血的化學(xué)信息物質(zhì)，它的分泌量非常非常的小，但是卻效果非常明顯，它通過調(diào)節(jié)各種組織細(xì)胞的代謝活動(dòng)來影響人體的生理活動(dòng)。

我們?cè)谇懊嬉呀?jīng)討論過了，激素是一種信使，是身體各部分通訊的媒介，是它們用來和細(xì)胞通訊的工具。大多數(shù)激素通過與特定的胞內(nèi)或細(xì)胞膜表面的“受體”（Receptor），結(jié)合來啟動(dòng)特定的細(xì)胞作出應(yīng)答。現(xiàn)代的研究告訴我們，大腦是我們內(nèi)分泌系統(tǒng)的主腺。它一方面通過遍布全身的神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)控我們的各種生理機(jī)能，另一方面還通過分泌各種腦激素來調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌各種激素，從而達(dá)到直接或者間接與人體各個(gè)組織器官以及細(xì)胞通訊的能力。另外呢，激素并不僅僅是由內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子(細(xì)胞激素)，并反過來影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和其他系統(tǒng)，形成一種反饋循環(huán)。這三大系統(tǒng)的糾葛與相互作用，構(gòu)成了一個(gè)非常復(fù)雜的內(nèi)分泌——神經(jīng)——免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)。

而根據(jù)我們前面的分析，“廣義的壓力”是造成衰老和死亡的一個(gè)關(guān)鍵因素，也是生物調(diào)整自己壽命的一個(gè)主要參考參數(shù)。而我們知道，我們的大腦是“廣義壓力”的匯集點(diǎn)，所有的壓力最終都會(huì)通過神經(jīng)系統(tǒng)或者其他渠道匯集到大腦。因此，由大腦來反饋和適應(yīng)壓力，并調(diào)控生命周期以及各階段壽命的長短，并通過各種表觀遺傳來應(yīng)對(duì)壓力，做一些后天改變，并且對(duì)改變有選擇性的遺傳或者部分遺傳，將是一件非常自然的事情。這也反過來解釋了為什么大腦會(huì)是我們內(nèi)分泌系統(tǒng)的主腺體。大腦還可以通過內(nèi)分泌系統(tǒng)去調(diào)控我們的免疫系統(tǒng)以及我們的生長、發(fā)育、衰老等等全系列過程。總之，我們的壓力匯聚點(diǎn)——大腦控制了我們的神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫這三個(gè)與我們衰老和死亡密切相關(guān)的系統(tǒng)。所以，如果大腦的內(nèi)分泌出現(xiàn)了故障，我們往往可以觀察到許多與生長發(fā)育相關(guān)的故障：比如，侏儒癥，巨人癥等等。

另外，或許是為了確保這套系統(tǒng)能夠殺死我們，我們系統(tǒng)中可能還有一些自毀裝置。即便在控制系統(tǒng)也就是我們整個(gè)控制的中樞——大腦的某些功能失效的時(shí)候，也可以自動(dòng)誘發(fā)我們身體的一些關(guān)鍵部位的組織細(xì)胞自殺（凋亡），導(dǎo)致我們整個(gè)系統(tǒng)自毀。在討論癌癥的時(shí)候我們已經(jīng)提到了，許多種類的細(xì)胞的生長都是需要細(xì)胞因子（一種信號(hào)分子）的刺激的，如骨髓細(xì)胞的生長就需要相關(guān)的細(xì)胞因子，體外培養(yǎng)的骨髓細(xì)胞如果沒有得到細(xì)胞因子，也就是說失去了那些持續(xù)通知它們，告訴它們讓它們繼續(xù)活著的信號(hào)，它們就會(huì)立刻開始進(jìn)入凋亡程序，也就是主動(dòng)自殺。這其實(shí)有點(diǎn)象我們電路設(shè)計(jì)的一個(gè)常用思路：我們會(huì)利用一個(gè)繼電器的“常開電路”來控制一個(gè)電路，這個(gè)電路的運(yùn)轉(zhuǎn)是需要一個(gè)控制信號(hào)的，這個(gè)控制信號(hào)就是維持對(duì)繼電器的通電，只有當(dāng)繼電器通電的情況下，這個(gè)電路才能維持運(yùn)轉(zhuǎn)，一旦這個(gè)繼電器失去維持它吸合的信號(hào)電流的時(shí)候，這個(gè)繼電器就會(huì)斷開，那么整個(gè)電路系統(tǒng)也就停止了。

我們的基因里面也有許多各種各樣的細(xì)胞生長促進(jìn)和抑制基因，前面已經(jīng)討論過了，在癌癥研究里面，許多都被認(rèn)為與癌癥相關(guān)，被稱為原癌基因和腫瘤抑制基因。它們?nèi)敉蛔?，往往?huì)引起各種問題。其實(shí)這些基因存在的更主要的原因應(yīng)該是，它們中的某些，是用來進(jìn)行生長發(fā)育以及壽命調(diào)節(jié)的，目的之一是讓我們縮短或者延長壽命的，癌癥其實(shí)只是一個(gè)副產(chǎn)品。它們?nèi)绾喂ぷ?，以及工作的結(jié)果如何，就看我們的系統(tǒng)如何調(diào)配這些控制因子了。

現(xiàn)代關(guān)于免疫學(xué)的研究告訴我們，我們的免疫系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)（包括神經(jīng)內(nèi)分泌），內(nèi)分泌系統(tǒng)這三大系統(tǒng)是高度協(xié)調(diào)統(tǒng)一的。內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生各種激素，也就是信號(hào)分子與各個(gè)系統(tǒng)通信，反過來，免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生信號(hào)分子，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)。這三大系統(tǒng)通過“信息分子——受體”這樣的方式，互相聯(lián)系，互相通訊，互相影響。而壓力這個(gè)參數(shù)，則處在三大系統(tǒng)的中間位置，同時(shí)對(duì)三大系統(tǒng)施加影響。

廣義的壓力其實(shí)代表的是周邊環(huán)境和自然選擇對(duì)我們的的影響，為了適應(yīng)自然和競(jìng)爭的需要，圍繞這壓力這個(gè)中心，基于我們擁有內(nèi)含的理性狀態(tài)下“永生”能力，或者某種程度上的“永生”能力，生物需要在“永生”的基礎(chǔ)上，將自身的生長、發(fā)育、衰老、死亡、以及壽命等等，變成可調(diào)的。這種可調(diào)能力，也成為了演化和競(jìng)爭中的一個(gè)非常重要適應(yīng)手段，生物時(shí)不時(shí)的調(diào)整和改變這個(gè)變量，這對(duì)于它們對(duì)自然選擇和環(huán)境的適應(yīng)，起到了非常重要的作用。

與此同時(shí)，隨著各種哺乳動(dòng)物的智慧的發(fā)展，大腦和智慧以及經(jīng)驗(yàn)的積累，在提高競(jìng)爭力的同時(shí)（這意味著競(jìng)爭的壓力會(huì)降低），也會(huì)在自然選擇的作用下，影響哺乳動(dòng)物的壽命。

總之，因?yàn)槟撤N程度上的“永生”并不困難，所以，壽命，包括細(xì)胞和生物整體的壽命，因此可以成為演化和競(jìng)爭的一個(gè)可調(diào)節(jié)的手段，生長發(fā)育因此也是可調(diào)的，死亡也因此是一種程序化行為，衰老也是程序化行為，甚至機(jī)體對(duì)癌癥的抑制，也應(yīng)該是可調(diào)的，過了一定的年齡以后，我們機(jī)體對(duì)癌癥的抑制肯定是“故意放水”了的。 我們連衰老和死亡都是程序控制下的主動(dòng)行為，何況對(duì)癌癥的抑制乎？………

待續(xù)……….

備注與參考文獻(xiàn)

[46] Nature, Fearful memories haunt mouse descendants， Genetic imprint from traumatic experiences carries through at least two generations 鏈接出處

[47] Busch K1, Klapproth K1, Barile M2, Flossdorf M2, Holland-Letz T3, Schlenner SM4, Reth M5, H?fer T2, Rodewald HR1. Fundamental properties of unperturbed haematopoiesis from stem cells in vivo. Nature. 2015 Feb 26;518(7540):542-6. doi: 10.1038/nature14242. Epub 2015 Feb 11.

[73]參考維基百科詞條：Alex (parrot)， https://en./wiki/Alex_(parrot)