肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。肺癌分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），非小細(xì)胞肺癌比例占85%。NSCLC發(fā)病人數(shù)較多，也促進(jìn)了各大藥企的研發(fā)動力，因此有很多治療NSCLC的藥物逐年上市，給肺癌患者帶來了福音。我們一起來看看近期NSCLC藥物有哪些進(jìn)展吧！

1、納武單抗聯(lián)合伊匹單抗降低肺癌進(jìn)展風(fēng)險42%！

根據(jù)百時美施貴寶（BMS）公司3期研究CheckMate-227的初步結(jié)果，該研究評估了重磅免疫療法Opdivo（nivolumab）3 mg/kg加低劑量Yervoy（ipilimumab，1 mg/kg）一線治療具有高腫瘤突變負(fù)荷（TMB≥10 mut/Mb）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效。

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是反映腫瘤細(xì)胞攜帶的突變總數(shù)的定量生物標(biāo)志物，TMB可能可以幫助預(yù)測患者對免疫療法的反應(yīng)。

2014年7月，Opdivo成為世界上首個獲得批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。該藥物目前已在包括美國、歐盟和日本的60多個國家獲得批準(zhǔn)。2015年10月，Opdivo和Yervoy聯(lián)合用藥方案成為首個獲得批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的聯(lián)合免疫療法。該聯(lián)合療法目前已獲得包括美國和歐盟在內(nèi)的50多個國家的批準(zhǔn)。

在該III期臨床研究中，Opdivo和Yervoy聯(lián)合療法顯示出相比化療更優(yōu)秀的無進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低42%。該P(yáng)FS益處在鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)中均能觀察到，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。此外，在高TMB患者中，該聯(lián)合療法也顯示出相比化療更好的結(jié)果。

BMS的胸部腫瘤研發(fā)負(fù)責(zé)人Sabine Maier博士表示，很高興通過在本研究中確立TMB是一項重要的生物標(biāo)志物來推進(jìn)科學(xué)發(fā)展。可以預(yù)測哪些在進(jìn)行一線治療的肺病患者在非化療治療（Opdivo加低劑量Yervoy）中可以獲得有臨床意義的無進(jìn)展生存獲益。

2、默沙東K藥成功躋身肺癌一線治療！

根據(jù)KEYNOTE-189研究的重磅結(jié)果，Keytruda聯(lián)合化療降低進(jìn)展或死亡風(fēng)險約50%。

KEYNOTE-189是一項關(guān)鍵3期臨床試驗，評估了Keytruda聯(lián)合培美曲塞（ALIMTA?）和順鉑或卡鉑一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的療效。結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，Keytruda聯(lián)合化療顯著改善了總生存期（OS），將死亡風(fēng)險降低一半。在預(yù)先指定的探索性分析中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何，都觀察到OS獲益，這三組PD-L1分類包括：PD-L1陰性的患者、PD-L1腫瘤比例評分（TPS）為1-49％的患者及TPS≥50％的患者。

該研究主要作者、紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的Perlmutter癌癥中心胸部腫瘤科主任Leena Gandhi博士表示，在這項試驗中，與單獨(dú)化療相比，Keytruda聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療延長了晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何。將Keytruda與培美曲塞和鉑類化療相結(jié)合有著良好的科學(xué)依據(jù)，這些臨床數(shù)據(jù)現(xiàn)在表明，這一聯(lián)合療法是一線治療這些非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的新治療標(biāo)準(zhǔn)。

默沙東研究實驗室總裁Roger M. Perlmutter博士說：我們的目標(biāo)是延長肺癌患者的生命，KEYNOTE-189的明確生存期發(fā)現(xiàn)顯示Keytruda聯(lián)合療法將死亡風(fēng)險減少了一半，這對患者和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都很重要，這項試驗的結(jié)果有可能改變非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者在一線治療中的治療范式，包括腫瘤PD-L1為陰性或未經(jīng)檢測的患者。

3、勞拉替尼這一黑馬在肺癌治療中殺出重圍！

勞拉替尼（Lorlatinib）在非小細(xì)胞肺癌和ALK激酶結(jié)構(gòu)域突變患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。Lorlatinib（PF-06363922，輝瑞公司）是第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透劑ALK / ROS1酪氨酸激酶抑制劑，接受克唑替尼（Xalkori，輝瑞公司）作為其唯一的ALK TKI抑制劑治療的患者引起應(yīng)道，發(fā)現(xiàn)ALK突變和未發(fā)現(xiàn)ALK突變的患者之間的反應(yīng)率相差無幾（73.3％ vs 72.1％）。

Lorlatinib也能使先前用一種或多種第二代ALK TKI治療的患者應(yīng)答。然而，在這一組中，檢測到至少一種ALK突變的患者對Lorlatinib的反應(yīng)率相當(dāng)高（61.2％ vs 26.4％）。

哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Alice T. Shaw醫(yī)學(xué)博士表示，對于第二代ALK抑制劑復(fù)發(fā)的患者，ALK突變可能成為識別對Lorlatinib有反應(yīng)的患者的生物標(biāo)志物，對第二代ALK抑制劑有抗性的患者在不存在ALK突變不太可能對lorlatinib有響應(yīng)。然而，一些突變陰性患者確實有反應(yīng)。Lorlatinib已經(jīng)展示了針對大多數(shù)已知耐藥突變的臨床前活性。

Shaw及其同事在19名患者的血漿樣本中檢測到ALK G1202R突變；其中，11例（58％）對lorlatinib的應(yīng)答。持續(xù)應(yīng)答時間從1.4個月到14.5個月不等。Shaw表示，對組織和血漿基因分型的進(jìn)一步研究仍在繼續(xù)。

4、納武單抗首個中國肺癌大型試驗迎來大結(jié)局！

CheckMate-078是一項多中心、隨機(jī)III期研究，比較了nivolumab與多西他賽在含鉑雙藥化療治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的IIIb/IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效與安全性。該研究主要在中國進(jìn)行，在中國香港、俄羅斯和新加坡同時設(shè)有研究中心。該試驗共隨機(jī)入組504名鱗狀和非鱗NSCLC患者（451名來自中國，45名來自俄羅斯，8名來自新加坡），包括PD-L1表達(dá)水平<1% 和≥1%的患者，隨機(jī)每兩周靜脈注射nivolumab 3 mg/kg（n=338），或每三周靜脈注射多西他賽75 mg/m2 (n=166)，治療直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性。

主要終點(diǎn)為總生存期（OS），包括在國際研究CheckMate-017和CheckMate-057中觀察到的OS結(jié)果的一致性評估。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率、無進(jìn)展生存期、至治療失敗時間、亞組有效性、治療相關(guān)不良事件發(fā)生率和通過肺癌癥狀量表(LCSS)評估的疾病相關(guān)癥狀惡化率。

研究顯示，與多西他賽相比，nivolumab在主要終點(diǎn)總生存期（OS）上表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著獲益優(yōu)勢。不同PD-L1表達(dá)水平及腫瘤組織學(xué)類型的患者均觀察到OS獲益。此外，在另外兩項次要終點(diǎn)，客觀緩解率（ORR）和中位持續(xù)緩解時間（mDOR）上，nivolumab也顯示出較多西他賽更好的效果，nivolumab和多西他賽組的ORR分別為17%與4%；mDOR分別為‘尚未達(dá)到’和5.3個月。

在CheckMate-078研究中，nivolumab組3-4級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的發(fā)生率低于多西他賽組（分別為10%和47%）。nivolumab組因3-4級TRAE停止用藥的患者比例為（3%），同樣低于多西他賽組（5%）。

納武單抗暫時還未在中國上市，需要了解相關(guān)購藥信息的可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)！

5、默沙東K藥聯(lián)合卡鉑 紫杉醇治療肺癌抵達(dá)3期終點(diǎn)！

默沙東（MSD）宣布其關(guān)鍵3期臨床試驗KEYNOTE-407在早期參與者隊列的中期分析中抵達(dá)了預(yù)先指定的總體緩解率（ORR）的次要終點(diǎn)。該研究是評估默沙東的重磅抗PD-1療法KEYTRUDA?（pembrolizumab）與卡鉑-紫杉醇（carboplatin-paclitaxel）或納布-紫杉醇（nab-paclitaxel）聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sNSCLC）的療效。

基于這些數(shù)據(jù)，默沙東近期向美國FDA提交了補(bǔ)充生物制劑許可申請（sBLA）。該研究的結(jié)果以及更多中期分析數(shù)據(jù)會在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布。

默沙東帶來的重磅抗PD-1療法KEYTRUDA可以提高人體免疫系統(tǒng)檢測和抗擊腫瘤細(xì)胞的能力，為晚期癌癥患者帶來希望。它是一種人源化單克隆抗體，能阻斷PD-1及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。目前，Keytruda已在多國獲批治療黑色素瘤、NSCLC、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌等晚期癌癥。

此次公布的KEYNOTE-407是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，評估了KEYTRUDA聯(lián)合卡鉑-紫杉醇或納布-紫杉醇與單用卡鉑-紫杉醇或納布-紫杉醇的療效。該研究包含了560例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者，這些患者未曾接受過針對晚期疾病的全身治療。該研究的雙重主要終點(diǎn)是總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）。

我們期待在2018年ASCO年會上看到該研究的具體數(shù)據(jù)，并希望這一新組合療法能盡快為晚期肺癌患者帶來治療新選擇。

6、羅氏T藥聯(lián)合化療有望今年獲批一線治療肺癌！

日前，羅氏（Roche）宣布美國FDA已經(jīng)接受該公司的補(bǔ)充生物制劑許可申請（sBLA），并授予其重磅免疫療法Tecentriq（atezolizumab）優(yōu)先審評資格，與Avastin （bevacizumab）、紫杉醇和卡鉑（化療）聯(lián)用，初始（一線）治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。FDA預(yù)計將在今年9月5日之前作出批準(zhǔn)決定。

此次sBLA的提交是基于多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照3期臨床研究IMpower150的結(jié)果。該研究評估了Tecentriq聯(lián)合Avastin、紫杉醇和卡鉑治療IV期非鱗癌NSCLC患者的療效和安全性，這些患者未曾受過化療治療晚期疾病。該研究共招募了1,202人，其中具有ALK和EGFR突變的患者被排除在主要意向治療（ITT）分析之外。

結(jié)果顯示，該研究符合其在晚期非鱗狀NSCLC患者初始治療中的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）的共同主要終點(diǎn)。該組合療法的安全性特征與各種藥物的安全性特征一致，并且沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

3期臨床試驗結(jié)果顯示，Tecentriq聯(lián)合Avastin、紫杉醇和卡鉑可能為轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的初始治療提供顯著的生存益處。羅氏首席醫(yī)學(xué)官兼全球產(chǎn)品開發(fā)負(fù)責(zé)人Sandra Horning博士說，我們正在與FDA密切合作，盡快為這類肺癌患者提供這一治療方案。

參考資料：

http://www./Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1176#.WtVWy_knZ48

https://www./news/home/20180416005456/en/Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE-pembrolizumab-Pemetrexed-ALIMTA%C2%AE-Platinum-Chemotherapy

https://www./hematology-oncology/lung-cancer/news/online/%7Be1550454-157b-4110-ba3b-87a9ab1333bf%7D/lorlatinib-exhibits-antitumor-activity-in-alk--positive-non-small-cell-lung-cancer