類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種原因不明的多關(guān)節(jié)慢性炎癥性疾病。美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)1987年頒布了一套新的RA診斷標(biāo)準(zhǔn),新版的診斷敏感性增高,但特異性近似?，F(xiàn)就涉及流行病學(xué)的RA患病率、發(fā)病率及危險因素作一綜述。

患病率

RA的患病率隨著年齡的增長而逐漸增加,多數(shù)群體研究顯示老年人(65歲以上或70歲以上)中患病率最高。在老年人群中,那些文化程度較低者RA的患病率最高,女性略高于男性。過去20年歐洲的大型人口普查顯示,成年人RA患病率為0.2%(貝爾格萊德)～0.8%(芬蘭),南歐地區(qū)(意大利、希臘、南斯拉夫)研究報道的患病率一般較低(0.2%～0.4%)。與近期患病率相比,美國明尼蘇達(dá)州羅徹斯特RA患病率(1985年)相對較高,成年人中為1.07%。世界各地RA的患病率各不相同。美國城鎮(zhèn)非洲黑人的患病率相對較高.但在原住民及某些鄉(xiāng)村非洲黑人中RA患病率普遍較低。在中國及印尼地區(qū),城市和鄉(xiāng)村人口RA患病率均較低。相反,在美國某些受過良好教育的本土人群如明尼蘇達(dá)州的齊佩低族、亞利桑那州的Pima族、阿拉斯加的Inupiat族人群中,RA非常常見,而其他本土人群中RA患病率相對較低。非洲黑人中的低患病率可能與其不善表達(dá)及患病人群的低生存率、研究中的樣本含量較小、所得出的患病率估算值不夠精確、具有較大的可信區(qū)間等有關(guān)。

發(fā)病率

RA發(fā)病率的確定需借助縱向調(diào)查研究,因而對發(fā)病率的研究通常少于患病率的研究。此外,即使在大范圍人群中,新增病例數(shù)也相對較少,因此對發(fā)病率的估算往往是不精確的。美國馬薩諸塞州薩德百里、英國諾維奇、芬蘭的研究顯示,成年人中女性RA年發(fā)病率高于男性,通常為0.2‰～0.4‰。美國明尼蘇達(dá)州羅徹斯特所報道的發(fā)病率較高,成年人約為0.75‰。

多數(shù)研究報道RA發(fā)病率呈下降趨勢。來自梅奧診所、大不列顛全科醫(yī)生的定期調(diào)查、日本正在進(jìn)行的社區(qū)調(diào)查及追溯至過去25年對Pima印第安人的長期調(diào)查研究顯示,RA發(fā)病率已下降了20%～50%。嚴(yán)重致殘患者的比例也已下降,且發(fā)病年齡有所提高。有以下幾點(diǎn)原因可以解釋RA發(fā)病上的這種變化:①潛在的感染性致病因子的長期變化;②使用口服避孕藥及其他藥物,均可保護(hù)人群免遭發(fā)病;③生活水平及衛(wèi)生環(huán)境的改善,在某種程度上也可影響RA的發(fā)生及其嚴(yán)重性;④遺傳漂變(geneticdrift)使得某些RA的保護(hù)性基因表達(dá)增加;⑤暴露于RA致病因子而具有較高發(fā)病率的同代出生人口正在逐漸消失。

危險因素

★遺傳因素

RA患者家族研究顯示,一級親屬患病的危險性要比無親屬關(guān)系個體高2～4倍。對雙生兒的研究顯示,當(dāng)雙生兒中有一方患RA,則同卵雙生者中另一方有12%～15%發(fā)生RA的可能性,而異卵雙生者中另一方只有3%～4%的可能性。其遺傳度為60%(遺傳度是指遺傳因素占疾病全部發(fā)病解釋的比例)。

在美國白人、患病的非洲黑人及具有高患病率的齊佩瓦族印第安人中,RA與Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的單元型HLA-DR4相關(guān)。雖然DR4被認(rèn)為是與RA關(guān)系最為密切的單元型,但大約只有2/3患者DR4陽性,而未患病的對照組中DR4陽性率約為30%。在DR4分子陰性而表達(dá)DR1單元型的RA患者中,似乎也具有DR-β等位基因,該等位基因中同樣也含有這段重要的核昔酸序列。

在41例血清陽性RA患者中,有35例(85%)攜帶一條或多條DR-β基因(分別為DR4陽性或DR1陽性)。這一共同表位解釋了HLA作為RA易感性的遺傳基礎(chǔ)的大部分原因,但不是全部。共同表位類似于共顯性基因的作用,因此雙倍基因可進(jìn)一步增強(qiáng)患RA的危險性。攜帶兩種不同等位基因,包括共同表位,很可能比攜帶兩個相同的等位基因具有更高的危險性,或者還有可能這些DR-β等位基因中的某個正在發(fā)揮易感性。共同表位為純合的雙生兒在RA患病的一致性上更高。DR4亞型不但是RA易感性的基礎(chǔ),同時也大大增加了患重癥RA的危險性。在RA患者中,那些具有DR4亞型者比不具有者更可能發(fā)生X線侵蝕性改變、類風(fēng)濕因子陽性及類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。

盡管共同表位與RA具有密切相關(guān)性,但在攜帶該基因的人群中仍有許多人并未發(fā)病,這說明還存在著其他易感基因,其中之一很可能就位于HLA基因區(qū)。對大量RA高發(fā)家族的基因組掃描發(fā)現(xiàn)第6號染色體短臂上存在著一個恒定的連鎖易感基因,甚至在去除了DR-β鏈基因后仍可見,因此推測出這一連鎖基因的位點(diǎn)很可能在HLA-Ⅲ類基因區(qū)。新近又有證據(jù)表明易感基因的位點(diǎn)在HLA基因區(qū)以外。在連鎖性和相關(guān)性研究中,后者檢測出候補(bǔ)基因序列。經(jīng)證實(shí)的候補(bǔ)基因中,腫瘤壞死因子(TNF)受體Ⅱ編碼的基因具有多態(tài)性。很可能還存在其他基因決定著RA的臨床表現(xiàn)形式,如Felty綜合征(RA伴脾腫大、白細(xì)胞減少)。

★激素及生育因素

許多間接證據(jù)表明激素也可影響RA的發(fā)生及嚴(yán)重性:①與男性相比,RA更常見于女性;②妊娠期RA常可自發(fā)緩解,與這一時期激素水平發(fā)生變化有關(guān);③男性RA患者血液中翠酮水平較低。激素水平與RA的關(guān)系已成為調(diào)查研究的熱門課題。依據(jù)薈萃分析,以診所和醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例研究幾乎一致認(rèn)為口服避孕藥對RA具有保護(hù)作用,而以人群為基礎(chǔ)的病例研究則并未發(fā)現(xiàn)此種作用?？诜茉兴幰部煞乐筊A的進(jìn)一步加重。類似口服避孕藥研究,同時進(jìn)行了有關(guān)絕經(jīng)后雌激素替代療法對RA危險性的研究,但也未得出一致結(jié)論,且患RA的絕經(jīng)后女性內(nèi)源性雌激素水平與對照組相比并無持續(xù)性差異。研究提示女性RA患者生育率普遍較低,但這些發(fā)現(xiàn)會使女性對早期發(fā)病可能引起的不孕感到惶恐。

生育究竟如何產(chǎn)生RA危險性?正如先前所提到的,妊娠期間RA常會有所緩解,但分娩后特別是前3個月,原有的RA可能會再度加重,且先前無RA的女性分娩后發(fā)病的危險性也會大大增加。母乳喂養(yǎng),特別是首次妊娠后會進(jìn)一步增加這種危險性。那么如何解釋這些發(fā)現(xiàn)呢?體內(nèi)的可的松和雌激素水平及其抗炎作用會在妊娠期增加而分娩后有所降低,這必然會導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子(如TNF-α)含量在妊娠期下降,而分娩后下降。母乳喂養(yǎng)期間泌乳素水平增高具有促炎癥反應(yīng)的效應(yīng),且不同于妊娠期,這種效應(yīng)不會受到體內(nèi)其他激素水平增高的控制,因此泌乳素也會增加RA的危險性。

★營養(yǎng)因素

越來越多的研究顯示,營養(yǎng)因素會影響RA的發(fā)病率。大量攝人烘焙或烤制的魚類,特別是富含油脂的魚類,如魷魚和鱒魚,可減緩RA進(jìn)展,因其富含脂肪酸δ3。有關(guān)抗氧化性維生素及微量元素復(fù)合物作用的證據(jù)有,大樣本含量的隊(duì)列研究顯示血清中含硒水平較高可防止RA進(jìn)展,并且有假設(shè)認(rèn)為血清中硒含量增加可暫時性降低RA發(fā)病率。

雖然茶中含有幾種抗氧化劑,但尚無確鑿的證據(jù)表明咖啡與茶的消耗量與RA具有相關(guān)性。一項(xiàng)研究顯示飲茶者與不飲茶者相比,RA的危險性降低?？Х扰cRA的關(guān)系更為復(fù)雜,且研究中觀點(diǎn)不一致。一項(xiàng)研究顯示攝入咖啡可增加RA危險性,但在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)含有咖啡因的咖啡與RA的危險性無相關(guān)性,但去除咖啡因的咖啡(同時還對咖啡因提取中的溶解過程進(jìn)行痕量研究)反而會增加RA的危險性。進(jìn)一步對這些營養(yǎng)素進(jìn)行全面評估,很有必要。

★其他因素

類風(fēng)濕因子檢測為陽性的個體是RA的高危人群,且危險程度與類風(fēng)濕因子的效價有關(guān)。大量證據(jù)表明吸煙(特別是大量吸煙),即可增加發(fā)生RA的危險性,同時也增加RA進(jìn)展的危險性。吸煙者比不吸煙者RA的嚴(yán)重度更高,并且存在一種可編碼解毒多種化學(xué)物質(zhì)的酶的基因,吸煙者中缺乏這一基因的人群更易發(fā)生嚴(yán)重RA。吸煙還有一定的抑制雌激素及降低免疫力的作用,這些都會影響RA的發(fā)生。

雖然尚未發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)生有關(guān)的感染因子,但環(huán)境觸發(fā)的可能性極大,有關(guān)類似于輕型RA的感染后關(guān)節(jié)炎的報道使得感染成為可能的病原學(xué)因素。如果是由于感染或環(huán)境毒素引起的,那么RA在時間或空間上應(yīng)具有一定的聚集性。一項(xiàng)在英國大部分地區(qū)進(jìn)行的前瞻性RA發(fā)病率研究顯示并無時間聚集性,只存在一定程度的空間聚集性且與時間無關(guān),這說明RA不具備可提示感染或環(huán)境毒素危險因素的聚集性。

死亡率

對于RA患者預(yù)后的觀點(diǎn)不盡相同。以人群為基礎(chǔ)的研究中所獲得的患者往往只患有輕度RA,且癥狀時常緩解。從群體篩查研究中檢出的受試者,多數(shù)并未患有臨床醫(yī)師認(rèn)可的RA。相反,以臨床為基礎(chǔ)的研究,常將焦點(diǎn)集中在倍受病痛折磨的患者(偏倚樣本)上。多數(shù)有關(guān)RA的遠(yuǎn)期預(yù)后的研究都是以臨床為基礎(chǔ)的。

與同年齡或同性別對照組患者相比，RA臨床患者具有較高的死亡率。生存期普遍縮短3～18年，并且每經(jīng)過一個10年的跨度，死亡率的總體危險性就會增加1.3～2倍。對于那些早期功能喪失、重癥RA、同時伴有并存疾病（如心血管系統(tǒng)疾?。┑幕颊邅碚f，死亡率更是明顯增加。

與一般人群相比，RA患者更常死于感染和心血管疾病。其他常見的死亡原因還包括腎臟疾病（特別是在歐洲患者中，繼發(fā)性淀粉樣變的比例較高）、醫(yī)源性胃腸道并發(fā)癥。總體來看，RA患者惡性腫瘤的危險性似乎并不增加，盡管白細(xì)胞增多癥和淋巴瘤的發(fā)生率比預(yù)期的要高，部分原因可能是由于烷化劑治療所造成的。RA患者中結(jié)腸癌的發(fā)病率降低，這是由于長期使用非類固醇類藥物的緣故，此類藥物可預(yù)防結(jié)腸癌。許多長期RA患者會同時并發(fā)干燥綜合征，這種綜合征可增加淋巴瘤的危險性。