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續(xù)： 鑒別PAH與HFpEF引起的肺高壓 (注：HFpEF是指心衰但彩超射血分數(shù)正常者——Heart failure and preserved ejection fraction HFpEF) 臨床實踐中最常見的挑戰(zhàn)是區(qū)分PAH和繼發(fā)于HFpEF的第2組肺高壓。 兩種綜合征都具有正常的左心室收縮功能和左心室舒張參數(shù)異常。 正確的病例分類至關重要，因為HFpEF在轉(zhuǎn)診肺動脈高壓中心的患者中占相當比例，而PAH特異性治療對這類第2組肺高壓無效。 兩個衡量HFpEF組的指標是超聲心動圖顯示左心房大小增加，RHC（右心導管）PCWP增加。 在正常老年患者中，男性平均PCWP為9（SD 3）mm Hg，女性為11（3）mm Hg。第1組如納入PCWP值超過15 mm Hg的患者并不合適。 熟練測定PCWP對于區(qū)分第2組肺高壓和PAH是非常重要的（ 圖4 ）。2呼氣末PCWP與平均PCWP相反，與左心室舒張末期壓力（LVEDP）相關性更好。 如果無法獲得準確的PCWP，應進行左心導管檢查以測量LVEDP。 圖4 準確追蹤測量肺毛細血管楔壓（PCWP）的方法，以鑒別肺動脈高壓和射血分數(shù)正常的心力衰竭所致的肺動脈高血壓。 壓力測量應在呼氣末進行。系統(tǒng)自行生成的平均壓力會低估實際壓力，注意避免。 Am Heart J 2012; 163：589-94 臨床與超聲心動圖模塊流程可區(qū)分組第2組肺動脈高壓和PAH（ 圖5 ）。具有多種心血管合并癥的老年患者因HFpEF而致肺高壓的遠比PAH多。 鑒于臨床模塊在區(qū)分繼發(fā)于HFpEF和PAH的肺高壓方面的準確率超過90％，超聲心動圖模塊在識別PAH方面的特異性僅為59％。 為鑒別因于HFpEF或PAH所致的肺高壓，可以嘗試使用右心導管下的運動血液動力學評價和容量測試。 但是，這些技術尚未標準化，只能在經(jīng)驗豐富的中心使用。 圖5 臨床和超聲心動圖模塊鑒別PAH與心力衰竭但射血分數(shù)正常導致的肺高壓 ACCT=pulmonary artery acceleration time; ACE=angiotensin converting enzyme; AOC=area under curve; AP=anteroposterior; ARB=angiotensin receptor blocker; PW=pulse wave; RVOT=right ventricular outflow tract Circ Cardiovasc Imaging 2012; 5：765-75 肺動脈高壓與慢性性肺病或缺氧所致肺高壓的鑒別 表2列出了可幫助醫(yī)師鑒別PAH與慢性肺病導致的第3組肺高壓的特征——仍然非常重要，因為PAH特異性治療對由肺部疾病導致的肺高壓無效。 表2 從第3組肺動脈高壓區(qū)分肺動脈高壓的特征 評估右心室功能 右心室功能決定了PAH遠期預后。 超聲心動圖中幾項反映右心室和右心房口徑增加或右心室收縮力下降的參數(shù)可比RVSP更好地作為PAH預后指標。 右心室收縮和舒張功能的下降、心包積液、右心室或右心房大小增加、三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）下降（ 圖6A ），Tei指數(shù)下降（ 圖6 B），三尖瓣環(huán)收縮期峰值運動速度（S'）（ 圖6 C）、 等容收縮速度下降（ 圖6 C）和右心室游離壁應變異常等均提示病死率增加。 圖6 超聲心動圖測量右心室功能 （A）TAPSE M超 光標通過右心室（RV）心尖放置到心尖四腔視圖中的側(cè)三尖瓣環(huán)上，用于測量心臟從舒張末期到收縮末期的環(huán)行距離（以厘米計）。 交叉陰影記錄了1.3厘米的異常TAPSE。 （B）右室心肌性能指數(shù)（RVMPI-Tei指數(shù)）定義為等容收縮（IVCT）和等容舒張（IVRT）時間之和除以射血時間（ET）。 以上是代表組織多普勒和脈沖多普勒計算RVMPI的兩種方法。 以下是IVCT，IVRT和ET，其中RVMPI =（IVCT + IVRT）/ ET。 （C）三尖瓣環(huán)的多普勒組織成像（DTI） S'是由三尖瓣環(huán)的脈沖DTI測量的最高收縮速度。 等容收縮速度（IVCv）定義為在收縮早期當右心室收縮和壓力急劇升高而心室體積沒有任何變化時三尖瓣環(huán)水平的DTI測量的峰值速度。 這些測量可以在用彩色編碼多普勒離線獲取高幀率之后完成（未標示） 與左心室不同，右心室收縮是從心尖至心底部。 TAPSE通過使用M超聲測量心尖四腔視圖中的環(huán)形偏移來評估縱向右心室縮短（ 圖6A ）。 低于18mm的TAPSE預示PAH的死亡率增加。 盡管方便且可重復性好，但TAPSE僅測量基底右心室收縮功能，并不像心臟磁共振成像（MRI）或三維超聲心動圖那樣準確測量整體右心室功能。TAPSE可能受左心室功能的影響。 此外，相對于RVF發(fā)作對應的TAPSE惡化時機尚不明確。 右心室的幾何形狀及其重型小梁使得以胸廓二維超聲評估右心室功能和容積較為困難。 三維超聲心動圖提高了準確評估右心室的能力。 使用三維超聲心動圖測量右心室體積和右心室射血分數(shù)（RVEF）是準確且可重復強，觀察者間差異最?。s4％）。 通過三維超聲心動圖測量的右心室容量和功能的變化與PAH中的臨床結(jié)果相關。不過因其測量變異性較低，心臟MRI比二維或三維經(jīng)胸技術更準確和可重復。 例如，為了檢測臨床試驗人群中RVEF的5％變化，二維和三維超聲心動圖需要2-2.5倍心臟MRI所需的患者樣本量。 當代PAH治療 當代治療PAH的策略大致可分為一般措施、支持療法（ 框1 ）和PAH特異性治療。 框1 PAH管理中的一般支持措施和基礎治療 一般支持性措施
PAH的基礎治療
PAH的特定療法 現(xiàn)有14種PAH特異性治療，它們以四種PAH相關分子途徑的組分為靶向：電壓門控，L型鈣通道，一氧化氮環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），內(nèi)皮素和前列環(huán)素。 這些藥物并不以阻滅，阻塞和硬化肺血管系統(tǒng)的不良血管重構(gòu)為直接靶向，而且大多數(shù)并不能改善右心室的功能。 血管舒張劑治療可能間接抑制細胞增殖并緩解長期給藥時的不良血管重塑，若它們可減少mPAP則會特別如此。例如，降低肺動脈遠端至血管帶的肺動脈集束，可減少了Sugen /缺氧大鼠PAH模型中下游不利血管重塑。這表明肺動脈高壓引起肺高壓，反之意味著血流動力學改善，無論如何，都可能導致血管重塑（這句話太難翻譯了！For example, pulmonary artery banding, which reduces pulmonary arterial pressure distal to the band, reduces downstream adverse vascular remodeling in the Sugen 5416/hypoxia rat model of PAH.67 This suggests that pulmonary hypertension begets pulmonary hypertension and conversely implies that improving hemodynamics, however achieved, may regress vascular remodeling）。 （注：真是自找苦吃，懶癌發(fā)作！以下我就不審校了，太麻煩了！） 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑（CCBs）在5-10％的PAH患者中是有效的，患者在RHC期間對急性血管擴張刺激作出反應，mPAP下降10-40mmHg，心輸出量沒有下降。 吸入一氧化氮，靜脈注射依前列醇或靜脈注射腺苷用于急性血管舒張試驗。 血管反應性可能是由于遺傳易感性，由血管平滑肌細胞收縮基因變異引起的。 早期研究表明血管反應性可以基于簡單的外周血mRNA表達譜（DSG2，橋粒鈣粘蛋白和RHOQ，細胞骨架蛋白的mRNA的降低的水平）來鑒定。 CCB僅適用于有明確陽性血管舒張試驗的PAH患者。 這些患者并不常見（占所有病例的5-10％），并具有不同的自然病史，CCB單藥治療的5年生存率為90％。 合適的PAH患者通常需要比常用劑量的CCB更高的劑量：氨氯地平20mg，硝苯地平120-240mg或地爾硫卓240-720mg /日。 維拉帕米不使用，因為其負性肌力作用。 盡管地爾硫卓也可以具有負性肌力作用，但對于竇性或房性心動過速患者，氨氯地平或硝苯地平優(yōu)于氨氯地平或硝苯地平。 如果癥狀進展，應密切監(jiān)測接受CCB治療的患者是否有足夠的反應，并轉(zhuǎn)入PAH特異性治療。 罕見的是對APAH患者的CCB有足夠的長期反應。 靶向一氧化氮途徑的藥物 一氧化氮是一種有效的肺血管擴張劑，可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）以產(chǎn)生cGMP。 cGMP通過cGMP依賴性蛋白激酶引起肺動脈平滑肌細胞（PASMC）松弛，其激活下游靶標，包括大電導鈣敏感鉀通道BK ca。 PAH患者降低了合成一氧化氮的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的肺表達，增加了將cGMP降解為5'-GMP的磷酸二酯酶5（PDE5）的表達。 由此導致的cGMP降低與PAH中不良肺血管重構(gòu)有關。 PDE5抑制劑和sGC刺激劑增加了一氧化氮-CGMP通路并被批準用于治療PAH。 盡管吸入一氧化氮可用于重癥監(jiān)護病房的急性治療和急性血管舒張試驗，但由于輸送這種短暫氣體的后勤挑戰(zhàn)，因此它不用于慢性門診治療。 III期試驗正在評估長期吸入一氧化氮在PAH中的安全性和有效性（ NCT02725372 ）。 PDE5抑制劑 -Sildenafil和他達拉非被批準用于治療PAH。 西地那非改善研究的所有三種劑量（20 mg，40 mg和80 mg，每日三次）的6分鐘步行距離（6MWD），世界衛(wèi)生組織功能分類和mPAP（ 表3 ）。 對臨床惡化沒有影響。 西地那非每天三次以20mg批準用于治療PAH。 然而，長期延長研究顯示在較高劑量下血流動力學顯著改善。 他達拉非（每日40mg）增加6MWD，臨床惡化時間和與健康相關的生活質(zhì)量（ 表3 ）。PDE5抑制劑的主要副作用包括頭痛，潮紅，消化不良和鼻衄。 表3 肺動脈高壓的標志性臨床試驗 GC刺激物 -sGC是產(chǎn)生cGMP的異二聚體酶。 在PAH中，sGC通常是功能失調(diào)的，因為它被氧化或失去了血紅素基團。 Riociguat直接刺激sGC而不依賴于一氧化氮，導致cGMP增加和肺血管舒張。 Riociguat 2.5 mg每天三次可改善6MWD，PVR，血清N末端B型利鈉肽（NT-proBNP）濃度，臨床惡化時間和WHO功能分級（ 表3 ）。 在治療初始患者和服用其他PAH特異性治療的患者中均觀察到6MWD的改善。 由于低血壓的風險，sGC和PDE5抑制劑不應同時使用。 然而，從PDE5抑制劑向sGC的轉(zhuǎn)變會改善對PDE5抑制劑反應不足的患者的運動能力和血流動力學。 頭痛，頭暈，低血壓，消化不良和胃食管反流是riociguat最常見的副作用。 靶向內(nèi)皮素途徑的藥物：內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素是一種有效的血管收縮劑和平滑肌分裂素。 它通過內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體起作用。 內(nèi)皮素在PAH患者的肺和血漿中過表達。 內(nèi)皮受體拮抗劑（ERAs）波生坦，安立生坦和馬西替坦對PAH有益。 波生坦和馬西替坦是雙重ERAs，阻斷內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體。 每天兩次波生坦125 mg可改善6MWD，WHO功能分級，Borg呼吸困難評分和臨床惡化時間（ 表3 ）。 波生坦還能改善輕度癥狀患者的PVR和6MWD（WHO功能II級）。 與波生坦相比，馬西替坦具有更大的組織穿透力并產(chǎn)生更持久的受體阻斷。 馬西替坦3 mg和10 mg每日分別將長期發(fā)病率和死亡率的復合終點分別降低30％和45％（ 表3 ）。 重要的是，這完全由PAH惡化的減少驅(qū)動，并且全因或PAH相關死亡率都沒有減少。 選擇性ERA拮抗劑安立生坦（每日10 mg）可改善6MWD，臨床惡化時間，WHO功能分級，生活質(zhì)量和NT-proBNP單藥治療。 ERAs的主要不良反應包括肝毒性，外周水腫，貧血和鼻充血。 在一項薈萃分析中，波生坦，波生坦和馬西替坦貧血以及波生坦和安立生坦的外周性水腫更常見于肝毒性。 對于服用波生坦的患者，每月進行一次肝功能檢測。 雖然沒有強制規(guī)定，但對服用馬西替坦和安立生坦的患者進行連續(xù)肝功能檢測是明智的。 如果肝轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的5倍以上，如果轉(zhuǎn)氨酶升高伴隨著血清膽紅素濃度增加（超過正常上限的兩倍），或者如果患者出現(xiàn)肝功能衰竭的跡象，則應停止使用ERA。 波生坦具有多種相關的藥物相互作用，顯著降低血清西地那非濃度，這可能損害組合這些藥物的臨床益處。 波生坦降低華法林濃度，需要密切監(jiān)測國際標準化比率。 靶向前列環(huán)素途徑的藥物 前列環(huán)素和前列腺素類物質(zhì)結(jié)合IP受體，這增加了環(huán)磷酸腺苷濃度，導致非選擇性肺血管舒張。 它們還具有抗血小板，抗血栓形成，抗增殖和抗炎特性。 前列環(huán)素的表達在PAH患者的肺中減少。 根據(jù)制劑和特定分子，前列腺素可以通過吸入（伊洛前列素和曲前列素）或口服（曲前列素和貝前列素）以連續(xù)輸注（靜脈內(nèi)（依前列醇和曲前列素）或皮下（曲前列素））給予。 依前列醇是一種合成的前列環(huán)素類似物。 它的半衰期很短（不到五分鐘），在室溫下不穩(wěn)定。 因此，它必須冷藏并通過連續(xù)靜脈輸注給藥。 依前列烯醇改善運動能力，mPAP，PVR，心輸出量，生活質(zhì)量和生存率（ 表3 ）。依前列醇的給藥需要復雜的輸送系統(tǒng)，包括連續(xù)輸液泵，中心靜脈導管和冰袋以保持溫度。 必須通過中心靜脈導管給藥，因為它對周圍靜脈有刺激性。 新配方（Veletri）在室溫下穩(wěn)定，簡化了管理。 依前列醇通常以2ng/kg/min開始，且劑量逐漸增加。 用于PAH的依前列醇的平均劑量范圍為25-40ng/kg/min。 最常見的副作用包括胃腸道癥狀（惡心，嘔吐和腹瀉），頭痛，潮紅和下巴疼痛。 曲前列尼是前列環(huán)素類似物，具有幾個優(yōu)點，包括更長的半衰期（3小時）和室溫下的穩(wěn)定性。 許多曲前列環(huán)素制劑被批準用于治療PAH（皮下，靜脈內(nèi)，吸入和口服）。 皮下曲前列環(huán)素可改善6MWD，血流動力學和生活質(zhì)量（ 表3 ）。 皮下給藥的主要限制是輸注部位疼痛，其發(fā)生在85％的患者中。 雖然尚未在隨機試驗中研究靜脈曲前列環(huán)素的研究，但美國食品和藥物管理局以生物等效性為基礎批準其使用PAH。 開放標簽，長期延長研究表明運動能力和血流動力學改善，并延緩了靜脈曲前列尼的臨床惡化。 皮下或靜脈曲前列環(huán)素以2ng / kg / min開始并逐漸增加至平均目標劑量60-80ng /kg/min。 曲前列環(huán)素和依前列醇的不良反應相似。 接受靜脈注射前列腺素類藥物的患者的導管相關血流感染可能會危及生命。 在家中補充泵時，患者必須使用精心的無菌技術來減少感染。 完全植入式泵可減少導管相關的副作用并提高患者的滿意度 ; 但是，這種泵不能用于臨床。 對于盡管服用西地那非或波生坦仍有癥狀的患者，吸入曲前列環(huán)素可改善6MWD和生活質(zhì)量，作為附加療法（ 表3 ）。吸入曲前列環(huán)素在一天三次吸入時開始，逐漸增加至每天四次最多吸入九到十二次。 由于全身吸收減少并且缺乏導管相關的副作用，它具有最小的全身效應。 常見的副作用包括干咳和頭痛。 曲前列素二乙醇胺是一種口服鹽酸曲前列素。 它改善了未接受治療的PAH患者的6MWD，但WHO功能分級或臨床惡化時間沒有改善。 但是，當口服曲前列素作為服用ERA或PDE5抑制劑時出現(xiàn)癥狀的患者的附加療法時，未見明顯的益處。 因此，口服treprostinil僅被批準用于改善未經(jīng)治療的PAH患者的運動能力的單一療法。 口服曲前列環(huán)素的起始劑量為0.125毫克，每天三次，每三到四天增加0.125毫克。 常見的副作用包括惡心，腹瀉，頭痛和下巴疼痛。 Selexipag是一種口服有效的非類前列腺素IP受體激活劑。 母體藥物及其代謝物對IP受體具有高親和力。 這種選擇性將不利影響降至最低并促進劑量遞增。 長期而言，事件驅(qū)動試驗顯示，selexipag降低了死亡，肺移植，房間隔造口術，PAH惡化入院或PAH惡化40％的復合終點（ 表3 ）。 這些好處主要是由于減少住院治療PAH所致，死亡率沒有改善。 發(fā)病率的降低不是劑量依賴性的。 Selexipag的起始劑量為200μg，每日兩次，每周增加至每天兩次，最多1600μg。 常見的副作用包括惡心，嘔吐，腹瀉，頭痛和下巴疼痛。 待續(xù)吧！ |
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