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因?yàn)樽蛱祛}目打錯(cuò)了字，就重新做吧。 不過，我不知道我能不能干完， 這真是一個(gè)浩大的工程！ State of the Art Review Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management 肺動(dòng)脈高壓的病因與治療 BMJ 2018;360:j5492 doi: https:///10.1136/bmj.j5492 (Published 14 March 2018) Thenappan Thenappan, assistant professor Mark L Ormiston, assistant professor John J Ryan, assistant professor Stephen L Archer, professor 摘要： 肺高壓（Pulmonary hypertension）定義為靜息平均肺動(dòng)脈壓力≥25 mm Hg。 本綜述涉及肺動(dòng)脈高壓（PAH，pulmonary arterial hypertension），即主要影響肺血管的肺高壓。在PAH中，肺血管系統(tǒng)因血管收縮而動(dòng)態(tài)性阻塞，從結(jié)構(gòu)上看是不良血管重塑造成的阻塞，從病理上看是由于血管纖維化和僵硬而導(dǎo)致的順應(yīng)性差。PAH中存在多種細(xì)胞異常，包括血管細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）和炎性細(xì)胞。 PAH的原因確定以及新藥的批準(zhǔn)方面已取得了進(jìn)展。細(xì)胞增殖和抗凋亡的類癌樣增加反映除了線粒體代謝和動(dòng)力學(xué)的后天異常。II型骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體（ BMPR2）基因突變顯著增加了遺傳性PAH的風(fēng)險(xiǎn)。表觀遺傳失調(diào)的DNA甲基化，組蛋白乙?；蚼icroRNAs也有助于疾病的發(fā)生。PAH中異常的骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)異常與表觀遺傳的調(diào)節(jié)異常促進(jìn)了細(xì)胞增殖，其部分是通過非偶聯(lián)糖酵解的Warburg線粒體代謝誘導(dǎo)的。細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子），細(xì)胞免疫（T淋巴細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞，巨噬細(xì)胞）和自身抗體的復(fù)合變化表明PAH部分是自身免疫性炎癥性疾病。PAH中阻塞性肺血管的重塑增加了右心室后負(fù)荷并致右心室肥厚。部分患者存在右心室適應(yīng)不良改變，包括缺血和纖維化、右心室功能下降和心室衰竭的發(fā)生。 PAH患者呼吸困難，運(yùn)動(dòng)能力下降，勞累性暈厥和右心室衰竭導(dǎo)致的早逝。 PAH靶向治療（前列腺素，磷酸二酯酶-5抑制劑，內(nèi)皮素受體拮抗劑和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑）可單獨(dú)或聯(lián)合使用，改善機(jī)能和血流動(dòng)力學(xué)，并減少住院。 然而，這些血管擴(kuò)張劑并不以PAH發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵特征為目標(biāo)，并且未顯示可降低病死率，其五年病死率仍然保持在50％左右。本綜述總結(jié)了PAH的流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制，診斷和治療。 Pulmonary hypertension is defined as a resting mean pulmonary artery pressure of 25 mm Hg or above. This review deals with pulmonary arterial hypertension (PAH), a type of pulmonary hypertension that primarily affects the pulmonary vasculature. In PAH, the pulmonary vasculature is dynamically obstructed by vasoconstriction, structurally obstructed by adverse vascular remodeling, and pathologically non-compliant as a result of vascular fibrosis and stiffening. Many cell types are abnormal in PAH, including vascular cells (endothelial cells, smooth muscle cells, and fibroblasts) and inflammatory cells. Progress has been made in identifying the causes of PAH and approving new drug therapies. A cancer-like increase in cell proliferation and resistance to apoptosis reflects acquired abnormalities of mitochondrial metabolism and dynamics. Mutations in the type II bone morphogenetic protein receptor (BMPR2) gene dramatically increase the risk of developing heritable PAH. Epigenetic dysregulation of DNA methylation, histone acetylation, and microRNAs also contributes to disease pathogenesis. Aberrant bone morphogenetic protein signaling and epigenetic dysregulation in PAH promote cell proliferation in part through induction of a Warburg mitochondrial-metabolic state of uncoupled glycolysis. Complex changes in cytokines (interleukins and tumor necrosis factor), cellular immunity (T lymphocytes, natural killer cells, macrophages), and autoantibodies suggest that PAH is, in part, an autoimmune, inflammatory disease. Obstructive pulmonary vascular remodeling in PAH increases right ventricular afterload causing right ventricular hypertrophy. In some patients, maladaptive changes in the right ventricle, including ischemia and fibrosis, reduce right ventricular function and cause right ventricular failure. Patients with PAH have dyspnea, reduced exercise capacity, exertional syncope, and premature death from right ventricular failure. PAH targeted therapies (prostaglandins, phosphodiesterase-5 inhibitors, endothelin receptor antagonists, and soluble guanylate cyclase stimulators), used alone or in combination, improve functional capacity and hemodynamics and reduce hospital admissions. However, these vasodilators do not target key features of PAH pathogenesis and have not been shown to reduce mortality, which remains about 50% at five years. This review summarizes the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment of PAH. 介 紹 肺動(dòng)脈高壓定義為靜息平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25 mm Hg。 第五屆世界肺動(dòng)脈高壓研討會(huì)提出的分類系統(tǒng)試圖通過將患者分成5組來指導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓臨床治療：
原則上各組患者“共享”病理生理學(xué)、預(yù)后和治療反應(yīng)， 可實(shí)際上卻存在巨大的異質(zhì)性。 圖1 更新的分類（2013） J Am Coll Cardiol 2013; 62（25 Suppl）:D34-41 本綜述重點(diǎn)介紹第1組肺高壓，也稱為肺動(dòng)脈高壓（PAH）。PAH是心肺單元的一種疾病，影響到肺動(dòng)脈和靜脈循環(huán)以及右心室。 阻塞性、過度增殖性、血管性病變、毛細(xì)血管前動(dòng)脈血管收縮和靜脈阻塞（在某些1型疾病中）會(huì)增加肺血管阻力（PVR），增加右心室后負(fù)荷，促進(jìn)右心室衰竭（RVF） ——這是導(dǎo)致PAH死亡的主要原因。 目前對(duì)PAH的治療主要是肺血管擴(kuò)張劑，可改善癥狀并減少住院率，但費(fèi)用昂貴而且無法治愈。 本綜述總結(jié)了PAH的流行病學(xué)，診斷評(píng)估和治療。 它還回顧了基礎(chǔ)研究的最新進(jìn)展，指出了潛在的治療目標(biāo)和未來的研究方向。 來源和選擇標(biāo)準(zhǔn) 我們通過2007 - 2017年的PubMed搜索確定了該綜述的參考文獻(xiàn)。 我們只包括用英文書寫的同行評(píng)議文章。 我們使用下列檢索詞結(jié)合術(shù)語 “pulmonary hypertension”: “mechanisms”, “experimental models”, “diagnosis”, “epidemiology”, “survival”, “pulmonary arterial hypertension”, “guidelines”, “classification”, “imaging”, “hemodynamics”, and “therapy”。 我們根據(jù)研究設(shè)計(jì)和規(guī)模的質(zhì)量納入文章，尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、來自大型注冊(cè)研究的報(bào)告和指南。對(duì)于發(fā)病機(jī)制部分，我們從負(fù)有盛名的期刊選擇論文，并強(qiáng)調(diào)證據(jù)應(yīng)該是在不同研究者中的一致性。我們還收錄了2007年以前撰寫的被高度引用的論文。我們排除了非同行評(píng)審期刊中的病例報(bào)告和論文。 我們大約篩選了證據(jù)等級(jí)在I-IV的1000篇論文，最后納入了大約740份以便詳盡綜述。 PAH的流行病學(xué)和自然史 PAH的發(fā)病率約為每年每百萬成年人2.0-7.6例，其流行情況為每百萬成年人11-26例不等（ 表1 ）。 女性PAH發(fā)病率4倍于男性，但奇怪的是男性患者的生存率反而更差。 近半數(shù)的患者為特發(fā)性PAH（IPAH）、遺傳性PAH或神經(jīng)性厭食癥誘發(fā)的PAH，結(jié)締組織病相關(guān)的PAH（APAH）是第二常見的亞群。 上世紀(jì)80年代美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的注冊(cè)研究是首次對(duì)PAH進(jìn)行的主要流行病學(xué)研究。隨后，10個(gè)主要登記處描述了PAH的流行病學(xué)（ 表1 ）。這些現(xiàn)代化的注冊(cè)管理提供了兩種新穎的見解。 表1 肺動(dòng)脈高壓（PAH）注冊(cè)研究明細(xì) 首先，當(dāng)代IPAH患者中，遺傳性PAH、神經(jīng)性厭食癥相關(guān)PAH的患者年齡比NIH登記患者年齡更大（平均年齡45-65歲vs.36歲）?？赡艿慕忉尠ㄓ捎赑AH的認(rèn)知增加，這包括特異性治療的可及性以及多普勒超聲心動(dòng)圖的廣泛使用增加了對(duì)老年患者中PAH的發(fā)現(xiàn)。 然而，隨著第1組隊(duì)列的平均年齡增加，誤診風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，因?yàn)榈?組中因心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)正常（HFpEF）患者肺動(dòng)脈高壓更為普遍，并且共有多種超聲心動(dòng)圖異常。 其次，PAH患者的長期存活在過去二十年中有顯著改善。現(xiàn)在的中位生存時(shí)間是六年，而二十世紀(jì)八十年代是2.8年。同樣，PAH患者的一年生存率在86％到90％之間，比上世紀(jì)90年代的65％顯著改善。PAH的認(rèn)知提高，PAH特異性治療的可及性，長期抗凝治療以及更好的RVF管理是生存率提高的可能原因。 盡管如此，PAH仍然會(huì)造成巨大的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 雖然PAH相關(guān)住院人數(shù)在2001年至2012年間有所下降，但每個(gè)PAH入院的平均住院天數(shù)和住院時(shí)間均有所增加，住院病死率沒有顯著下降。 診斷PAH PAH被定義為當(dāng)缺乏肺動(dòng)脈高壓普遍原因，如左心臟疾病，慢性肺部疾病或靜脈血栓栓塞時(shí)，靜息mPAP≥25 mm Hg或以上，肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）低于15 mm Hg，PVR高于3個(gè)wood單位。 通過多普勒超聲檢測(cè)右心室收縮壓（RVSP）增加后，大多數(shù)患者被評(píng)估為肺動(dòng)脈高壓。 RVSP是基于三尖瓣返流的流速通過伯努利原理計(jì)算的（RVSP = 4V 2【平方】 ，其中V是最大三尖瓣返流速度）+估計(jì)的右心房壓力（RAP）。 RAP通過觀察頸靜脈壓力或者更普遍地通過評(píng)估下腔靜脈的尺寸——基線和深吸氣測(cè)量。 在與右心導(dǎo)管插入術(shù)（RHC）比較的基礎(chǔ)上，吸氣試驗(yàn)中下腔靜脈最大直徑超過19 mm或坍塌30％或更低意味著RAP高于10 mm Hg。RVSP的三尖瓣反流評(píng)價(jià)可能低估或高估肺動(dòng)脈收縮壓，并且不能測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓，也不能提示肺動(dòng)脈高壓是否與內(nèi)源性肺血管疾病相關(guān)。 因此，若超聲心動(dòng)圖檢查提示肺動(dòng)脈高壓的結(jié)果應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至專科中心進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，以確認(rèn)血流動(dòng)力學(xué)異常并將患者分入正確的肺高壓組。這很重要，因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓的原因引起的治療和預(yù)后差異很大。 圖2總結(jié)了PAH的診斷流程。 需要肺功能測(cè)試和整夜血氧測(cè)定來評(píng)估慢性缺氧性肺病。 通氣/灌注掃描是排除慢性肺血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）的首選診斷試驗(yàn)，因?yàn)樗扔?jì)算機(jī)斷層掃描肺血管造影在識(shí)別遠(yuǎn)端CTEPH方面更敏感。 對(duì)于通氣/灌注掃描結(jié)果為高度疑似者應(yīng)肺血管造影或CT血管造影。 CTEPH的排除很重要，因?yàn)樗梢栽诤线m的患者中通過肺動(dòng)脈血栓切除術(shù)治愈。 血清學(xué)檢查有助于確定PAH的相關(guān)原因，如結(jié)締組織病或肝硬化。 右心導(dǎo)管（RHC）對(duì)確診PAH是強(qiáng)制性的，并且需在PAH靶向治療前施行。 RHC還可評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，評(píng)價(jià)潛在的左心疾病，并確定對(duì)急性血管擴(kuò)張劑反應(yīng)良好的亞組患者。 圖3顯示了典型PAH患者的測(cè)試結(jié)果。 圖2 肺動(dòng)脈高壓的診斷測(cè)試流程 6MWT=six minute walk test; ABGs=arterial blood gases; ANA=antinuclear antibody serology; BNP=brain natriuretic peptide; CBC=complete blood count; COPD=chronic obstructive pulmonary disease; CPET=cardiopulmonary exercise test; CT=computed tomography; CTD=connective tissue disease; CXR=chest x ray; DLCO=diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide; ECG=electrocardiogram; LHD= left heart disease; HRCT=high resolution computed tomography of the chest; LFT=liver function tests; MRI=magnetic resonance imaging; PA=pulmonary artery; PAP/CO=pulmonary artery pressure and cardiac output; PEA=pulmonary endarterectomy; PFT=pulmonary function tests; PH=pulmonary hypertension; RHC=right heart catheterization; RV=right ventricle; RVE=right ventricular enlargement; TEE=transesophageal echocardiography; TR=tricuspid regurgitation; Tx=treatment; TTE=transthoracic echocardiogram; V/Q scan=ventilation/perfusion scintigram. This figure is modified to reflect the authors’ practice but was based on a figure in McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619 圖3 從肺動(dòng)脈高壓患者（PAH）獲得的影像 （A）R波優(yōu)勢(shì)，ST段壓低和V1和V2的T波倒置提示右心室肥厚。 （B）胸片顯示肺動(dòng)脈增大和遠(yuǎn)端肺血管的截?cái)啵?span> pruning）。 （C）心臟磁共振成像短軸平面顯示嚴(yán)重右心室（RV）擴(kuò)張，RV肥大和室間隔變平的。 （D）心尖四腔視圖超聲心動(dòng)圖顯示嚴(yán)重RV擴(kuò)張和短軸視圖顯示扁平D形室間隔。 （E）三尖瓣反流速度與右心室收縮壓成正比，并由伯努利方程估算。 （F）通氣/灌注掃描顯示斑片狀灌注缺陷（“蛀蟲”征）。 （G）肺功能測(cè)試顯示非容積正常而獨(dú)立存在的肺彌散功能（DLCO）中度降低。 （H）右心導(dǎo)管數(shù)據(jù)顯示肺動(dòng)脈（PA）壓力和肺血管阻力（PVR）嚴(yán)重升高，典型的是肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）正常。心輸出量（CO）降低而右心房（RA）壓力正常。 FEV1=forced expiratory volume in 1 sec; FVC=forced vital capacity; TLC=total lung capacity 許多PAH患者存在不止一種導(dǎo)致其肺動(dòng)脈高壓的疾患。內(nèi)皮功能障礙和缺氧雖然不是因果關(guān)系，但通常會(huì)加重PAH。 臨床醫(yī)師經(jīng)常面臨挑戰(zhàn)，以確定患者是否是由于合并輕型肺部疾病，左心疾病或肺栓塞而致PAH某種程度的加重。 相反，許多第2組患者（例如二尖瓣狹窄患者）和第3組患有慢性阻塞性肺疾病或間質(zhì)性肺病的患者，其肺動(dòng)脈高壓的反應(yīng)不成比例，反映了肺動(dòng)脈血管收縮，不良重構(gòu)或兩者兼有的機(jī)制。 這種2型和3型肺動(dòng)脈高壓患者的生理學(xué)特征使人聯(lián)想到PAH，尤其是PVR升高。 好了，好累，不過我真的是很學(xué)到了！ 待續(xù)吧！ |
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