幽門螺桿菌(H.pylori)作為全球人群感染率最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的病原體之一，其有效的根除受到多方關(guān)注，特別是2015年國(guó)際臨床共識(shí)——“京都共識(shí)”的發(fā)表，日本和韓國(guó)分別在2015年和2016年啟動(dòng)了通過(guò)全民干預(yù)H.pylori感染以降低胃癌發(fā)病率的國(guó)家策略以來(lái)，根除H.pylori的國(guó)際關(guān)注度進(jìn)一步提升。但在中國(guó)，已有的數(shù)據(jù)顯示H.pylori根除率很不理想，主要與中國(guó)人群感染H.pylori對(duì)甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星等常用藥物的高耐藥率有關(guān)。2017年2月27日，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了迫切需要新型抗生素的12種細(xì)菌清單，根據(jù)對(duì)新型抗生素的迫切需求程度分為三個(gè)類別:極為重要、十分重要和中等重要;克拉霉素耐藥H.pylori位于十分重要級(jí)別，這種耐藥造成的H.pylori根除失敗壓力在中國(guó)更為突出，如何認(rèn)識(shí)中國(guó)的低H.pylori根除率現(xiàn)狀及做好應(yīng)對(duì)策略非常重要。

30多年前的中國(guó)，臨床上對(duì)H.pylori的認(rèn)識(shí)度還較低，但卻是H.pylori感染根除治療用藥壓力較小的時(shí)期;當(dāng)時(shí)多個(gè)臨床單位曾用單一或聯(lián)用兩種抗菌藥物(如甲硝唑、慶大霉素或呋喃唑酮等)5～7d療法，取得了滿意的療效;其后初治根除率不斷降低，1999年－2017年，中國(guó)推出了5次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告，每次中國(guó)H.pylori根除方案的更迭往往伴隨相應(yīng)H.pylori臨床共識(shí)的出臺(tái)，主流的根除方案依次變?yōu)槿?lián)7d、三聯(lián)10～14d和含膠體鉍劑10～14d的四聯(lián)療法等。抑酸效果較差的H2受體阻斷劑(H2RA)，包括雷尼替丁枸櫞酸鉍(RBC)等，也自2012年第四次共識(shí)中淡出，對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的選擇更關(guān)注于對(duì)非依賴于P450代謝(受CYP2C19酶多態(tài)性影響不明顯)的雷貝拉唑和埃索奧美拉唑(埃索美拉唑)等的選擇。30多年間,中國(guó)H.pylori根除方案變遷及根除率變化大體如圖1所示，主要表現(xiàn)為主流根除方案中藥物組合的種類越來(lái)越多、藥量(包括抗酸藥和抗生素的用量)越來(lái)越大和療程越來(lái)越長(zhǎng)，但初治患者經(jīng)驗(yàn)治療的根除率總體下降趨勢(shì)并沒有得到遏制。

圖1 30年間中國(guó)H.pylori根除方案變遷及經(jīng)驗(yàn)治療根除率變化示意圖

注：A、B、C、D、E分別代表第一、二、三、四、五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)的發(fā)布時(shí)間點(diǎn)。

由于在中國(guó)人群中過(guò)高的H.pylori耐藥率，使本來(lái)在西方后期曾經(jīng)獲得過(guò)良好根除率的伴同治療或序貫治療并沒有獲得良好的臨床效果，縱觀30年間中國(guó)H.pylori感染的根除治療，每次方案的調(diào)整都是迫于H.pylori臨床根除效果越來(lái)越差的壓力，藥物組合種類的增加、用藥劑量的加大和療程的延長(zhǎng)情況可參見表1及中國(guó)的5次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)意見。

表1 中國(guó)5次幽門螺桿菌共識(shí)意見推薦的經(jīng)驗(yàn)治療根除方案相關(guān)信息對(duì)照表

注：AMX:阿莫西林;CLR:克拉霉素;LVX:左氧氟沙星;MTZ:甲硝唑;FRZ:呋喃唑酮;TET:四環(huán)素;PPI:質(zhì)子泵抑制劑;H2ＲA:H2受體阻斷劑。

目前對(duì)于經(jīng)驗(yàn)治療的根除率報(bào)道較多，在二級(jí)醫(yī)院仍廣泛使用三聯(lián)治療;第四次和第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)大力推薦含鉍劑四聯(lián)的方案，根除率多波動(dòng)在70%～85%，仍很難達(dá)到85%以上的滿意要求，現(xiàn)狀特征主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

首先，甲硝唑的耐藥率仍保持在60%以上的超高水平，某些人群的耐藥率甚至接近100%。但部分感染菌株屬于較低水平耐藥，可通過(guò)適當(dāng)增加甲硝唑的臨床用量達(dá)到良好的抗菌效果，但氧不敏感NADPH硝基還原酶(RdxA)活性的完全喪失菌株(占到全部耐藥菌的1/4左右)則不能通過(guò)增加甲硝唑用量來(lái)改善抗H.pylori效果。目前中國(guó)仍缺乏對(duì)H.pylori甲硝唑高水平耐藥菌株分布的了解。

其次，克拉霉素和左氧氟沙星的人群耐藥率已經(jīng)普遍突破了國(guó)內(nèi)外幽門螺桿菌感染處理共識(shí)中的警戒水平，報(bào)道顯示耐藥率為20%～40%，成為H.pylori初治根除失敗最主要的原因。

對(duì)阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮等的耐藥率較低。

1. 建立中國(guó)H.pylori人群耐藥率的長(zhǎng)期、系統(tǒng)和動(dòng)態(tài)調(diào)查體系

H.pylori的耐藥是根除失敗的最關(guān)鍵因素，但中國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療資源很不平衡，既表現(xiàn)為城鄉(xiāng)差別，也表現(xiàn)為發(fā)達(dá)地區(qū)與欠發(fā)達(dá)地區(qū)的差別;這種差別決定了抗生素使用的強(qiáng)度及其所關(guān)聯(lián)的H.pylori耐藥率水平。隨著近年來(lái)新農(nóng)合的強(qiáng)力推進(jìn)，農(nóng)村地區(qū)人群的醫(yī)療資源的可及性迅速提高，近年可能會(huì)出現(xiàn)耐藥率的迅速變化。針對(duì)H.pylori感染的嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)，應(yīng)開展中國(guó)H.pylori人群耐藥率的長(zhǎng)期、系統(tǒng)和動(dòng)態(tài)調(diào)查，獲得動(dòng)態(tài)可信的H.pylori感染率及耐藥強(qiáng)度的數(shù)據(jù)。

2. 建立不同層面的“精準(zhǔn)”H.pylori根除方案

由于上述H.pylori耐藥性的中國(guó)人群特征，決定了不同耐藥譜人群應(yīng)有相對(duì)“精準(zhǔn)”的H.pylori根除方案，在浙江等地依據(jù)不同人群耐藥率差異指導(dǎo)下的H.pylori根除效果給此類“精準(zhǔn)”H.pylori根除方案的推廣提供了重要參考。

3. 從病原學(xué)和藥理學(xué)層面出發(fā)，配合臨床專家調(diào)整臨床H.pylori根除策略

深入分析H.pylori對(duì)不同類型抗生素的耐藥機(jī)制及抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，結(jié)合臨床，合理調(diào)整用藥方案(包括藥物組合方式、用藥劑量和療程等)并進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)。隨著新的強(qiáng)力抗酸藥物的推出，使H.pylori根除方案中的抗生素殺菌活性也有望得到改善。

4. 增加H.pylori根除方案的依從性、降低不良反應(yīng)及用藥負(fù)擔(dān)  

開展基于大數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上的根除方案評(píng)價(jià)，建立依從性好和不良反應(yīng)低的有效H.pylori根除方案;同時(shí)通過(guò)政府層面的有效監(jiān)管和調(diào)整，使H.pylori根除用藥的負(fù)擔(dān)大幅降低，從而有效推進(jìn)H.pylori感染相關(guān)疾病的防治。

隨著對(duì)中國(guó)不同人群H.pylori感染調(diào)查數(shù)據(jù)的積累，特別相關(guān)耐藥譜的了解，一定會(huì)建立起符合我國(guó)國(guó)情的“精準(zhǔn)”H.pylori根除治療體系。特別是隨著更高效的抗酸藥物和新的抗菌藥物(或抗菌藥物組合)的引入，相信一定會(huì)讓中國(guó)H.pylori根除走出根除率的低谷。