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利維坦按：在自然界，某種生物失去記憶是一件非?？膳碌氖虑?，這往往意味著生命危險——它無法記住曾經(jīng)傷害過它的生物。對于人類同樣如此，只不過身處文明社會的我們往往不用擔心被吃掉。記憶可以說是一個永恒的話題，而本文的主角利根川進正在將光遺傳學和生物技術導入神經(jīng)科學研究領域，并做出了開創(chuàng)性的工作：識別和操縱記憶系統(tǒng)的細胞。這無疑為未來人類治療腦疾鋪展了道路。 試想，當有一天你可以僅僅通過注射些蛋白就能恢復那些隱藏的記憶，會不會覺得太不可思議？問題是，那些隱藏在腦內(nèi)的記憶如果全部涌現(xiàn)——誰能確定自己已經(jīng)做好接受包含痛苦/傷痛的記憶片段的準備呢（比如PTSD者）？ 文/Eero Lampinen 譯/斬光 校對/喬琦 原文/www.wired.com/story/light-triggered-genes-reveal-the-hidden-workings-of-memory/ 本文基于創(chuàng)作共同協(xié)議（BY-NC），由斬光在利維坦發(fā)布 2017年，神經(jīng)科學家在記憶領域獲得了幾項令人驚奇的發(fā)現(xiàn)。其中之一就是大腦能夠同時制造多個記憶副本——但在一開始卻把長期記憶隱藏起來，不讓我們的意識察覺到。圖源：ero Lampinen/Quanta Magazine 你一走進麻省理工學院（MIT）皮考爾學習與記憶研究所的大門，利根川進（Susumu Tonegawa）的存在感就立刻撲面而來。大堂的天花板很高，前方正中央佇立著一幅3英尺（約0.91米）高的利根川進的帶框照片，側(cè)面擺著一個顯示屏，最近的重要研究成果在彩虹色調(diào)的背景下循環(huán)播放。 然而，照片中的那個男人卻根本不是一個喜歡吸引公眾眼球的人。多數(shù)時候，他都隱藏在皮考爾大樓第五層那迷宮般難以穿越的實驗室和辦公室里。他的頭發(fā)在照片中還是又黑又密，如今已泛著灰白；當年無可指摘的西服外套也變成了松垮垮、皺巴巴的藍色開衫。他待人和善、說話輕柔，絲毫無法讓人想到他在學界的名聲——就算稱不上把教條成規(guī)打得稀巴碎，至少也在上面戳了幾個難以愈合的大坑。 利根川進與MIT的同事神經(jīng)科學家迪拉吉·羅伊（Dheeraj Roy）等人一道顛覆了腦科學領域的一些基本假設。2017年初，他報道了記憶的儲存和讀取是通過兩條不同的腦回路，而非長期以來大家認為的同一條。他的團隊還證明，大腦短期記憶區(qū)和長期記憶區(qū)對于一件事的記憶是同時形成的，而不是先儲存在短期記憶區(qū)，后來再轉(zhuǎn)移至長期記憶區(qū)。而最新（和最誘人）的結果是，他的實驗室證實了，未來或許會有某種方法能夠把當前回憶不起來的記憶帶回到意識層面。 （news.mit.edu/2017/neuroscientists-discover-brain-circuit-retrieving-memories-0817#_blank） （news.mit.edu/2017/neuroscientists-build-case-new-theory-memory-formation-1023） 在因為免疫學的貢獻獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎（1987年）之后，利根川進轉(zhuǎn)身將他的熱情傾注在腦的分子生物學領域之中。圖源：TONEGAWA LAB 利根川進現(xiàn)為MIT的生物與神經(jīng)科學皮考爾講席教授，但他第一次給自己打上特立獨行的標簽是在20世紀80年代。那時，他在瑞士的巴塞爾免疫學研究所工作，發(fā)表了一個理論——初看異端邪說，后來大放光芒——免疫細胞可以重組自己的DNA，從而利用少數(shù)幾個基因就能生成上百萬種不同的抗體。這項發(fā)現(xiàn)讓他贏得了1987年的諾貝爾獎，大堂里的那幅大型肖像就描畫了那時的他。多數(shù)研究者若是得了諾獎，就會留在自己的那個領域，享受著眾人的矚目，然而利根川進卻徹底離開了免疫學。后來的幾十年里，他把自己重新打造成了一位在細胞水平闡釋記憶原理的大師。 盡管他的職業(yè)地位如此之高，利根川進卻沒有成為一個TED巡回演講的?？停矝]有發(fā)起什么創(chuàng)業(yè)公司。與其出售他的思想或是人設，他更喜歡讓他的數(shù)據(jù)自己說話。這些數(shù)據(jù)的確說話了，聲音大得讓他的一些同行震耳欲聾?！八掷m(xù)打破舊理論、開創(chuàng)新思想的方式真的讓人印象深刻，”在多倫多兒童醫(yī)院工作的神經(jīng)科學家希娜·喬斯林（Sheena Josselyn，她也研究記憶生成）說?！八惶幚砝щy的問題。那些簡單的、意料之中的小事兒他不干?！?/span> 在一個一個的細胞里面追蹤記憶 圖源：Giphy 在與利根川進會面之前，我了解到他認為自己的名聲對他的事業(yè)來說有些微拖累。我造訪他辦公室的那天，他正在與一位同事其樂融融地搞研究，很不情愿地停下來接受我的采訪，回憶他的人生旅程。他告訴我，那整根免疫學的分叉完全是個意外——他的真愛一直都是分子生物學，免疫只是其一種有趣的表達形式而已。他之所以離開巴塞爾是因為他的美國工作許可證已經(jīng)到期了?！懊庖咧皇俏乙粫r的興趣，”他說，“我想做點新東西。” 這“東西”結果就是神經(jīng)科學，那時弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和其他一些著名生物學家都在鼓吹這是未來的潮頭。20世紀80年代末、90年代初，研究者對腦的各種功能的分子和細胞層面的工作原理知之甚少，而沒有什么比探索未知的疆域更令利根川進興奮的了。 不過，利根川進進入腦科學的冒險并不是180度大拐彎，因為他從原來的研究領域帶來了一些研究技術。在免疫學研究中，他使用了轉(zhuǎn)基因（基因改造）小鼠，通過敲掉特定的基因來觀察其生理學效應。同樣的，他也使用了類似的方法來解密學習和記憶的生物學基礎。在MIT的一篇早期研究中，他培育了一種鼠，它們?nèi)狈σ环N被認為對強化長期記憶很重要的酶。盡管這些改造鼠的行為看似基本正常，但隨后的測試證明它們在空間學習能力上有缺陷，這確認了這種酶在此過程中的關鍵作用。 有了這項備受矚目的成果，利根川進的事業(yè)騰空而起。大概10年前，他將自己的成果帶到了一個新的精確程度，這部分歸功于一項稱作“光遺傳學”的技術。這項技術是由斯坦福大學生物工程師卡爾·代塞爾羅思（Karl Deisseroth）和其他人共同發(fā)展出來的。他們修飾了實驗室動物的基因，使其細胞能夠表達出一種源于綠藻類的 “光敏感通道蛋白”。然后，研究者就可以用光纖把光照在動物身上，激活那些細胞。利根川進和他的同事利用光遺傳學，指揮動物腦中的特定區(qū)域產(chǎn)生神經(jīng)活動。 圖源：ManiacDev 這個方法讓利根川進得以證明，已有的關于記憶形成和儲存的理論是錯誤的，或者至少是不完備的。2017年夏天，他連同羅伊和其他同事一道，報道說海馬體中制造某個記憶的神經(jīng)回路與之后調(diào)取該記憶的神經(jīng)回路并不是同一條——這與之前神經(jīng)科學的定論恰恰相反。事實上，調(diào)取記憶走的是科學家所說的“迂回通路”（detour circuit），這一通路位于海馬體的下托，與主記憶形成的回路風馬牛不相及。 （linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867417308206） 為了向我闡述這一發(fā)現(xiàn)，羅伊從實驗室里取來了一張放大的腦切片圖。“你現(xiàn)在看的就是老鼠海馬區(qū)切片，”他說。他指向右上角的一片密集的綠色神經(jīng)元——即海馬體下托——并解釋說，他的團隊改造了這只鼠，使其只在下托部位的神經(jīng)元產(chǎn)生光敏感通道蛋白。他和他的團隊隨后就可以用光纖傳導的激光來激活或者熄滅下托神經(jīng)元，而附近的神經(jīng)元卻不受任何影響。 研究顯示，海馬體（紅色區(qū)域）對于新記憶的產(chǎn)生十分關鍵，而短期回憶起這些記憶卻依賴于經(jīng)過下托（綠色區(qū)域）的“迂回通路”。圖源：DHEERAJ ROY/TONEGAWA LAB, MIT 有了這一生物學開關的加持，研究者就能隨意把下托區(qū)神經(jīng)元打開或是關閉，以觀察會有什么效應。令他們驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，當關閉下托神經(jīng)元時，經(jīng)訓練對某個特定的籠子懷有恐懼的小鼠現(xiàn)在停止了恐懼。這些小鼠無法回憶起恐懼的記憶，這說明下托區(qū)對于回憶來說是必要的。但是，假如研究者只是在訓練小鼠的恐懼聯(lián)想時關掉下托神經(jīng)元，小鼠隨后仍能夠輕松回憶起這恐怖的記憶。因此，一定是海馬的另一塊區(qū)域編碼了記憶。采用相似的操作，研究者又打開、關閉了海馬主回路，結果發(fā)現(xiàn)這塊區(qū)域負責記憶生成，而非記憶提取。 為了解釋為何腦使用不同的回路來形成和提取記憶，羅伊形容部分原因是為了方便?！拔覀冋J為，這些平行的回路能幫助我們快速更新記憶，”他說。如果同一條海馬回路既用來記憶，又用來提取，那么燒錄一個新的記憶將會花上數(shù)百微秒。但是，假如一個回路增加新的信息，而同時迂回通路負責回憶相似的記憶，那么將你過去的知識應用到當下的處境中可能會快得多。“現(xiàn)在你能以數(shù)十微秒的速度更新記憶，”羅伊說道。 這一區(qū)別或許對于身處險境的動物生死攸關，雖然只有幾百微秒的差異，但一個能夠順利從捕食者嘴下逃脫，另一個只會成為晚餐。這一平行通路也可能幫助我們快速將現(xiàn)有信息與已有記憶整合起來：比如將你與朋友的一次新的談話記憶，無縫添加到你對他的過往記憶中。 重新評估記憶如何形成 圖源：The Verge 除了揭示控制記憶形成和提取的不同機制以外，利根川進、羅伊和同事北村隆（Takashi Kitamura，近來他離開MIT來到了得克薩斯大學西南醫(yī)學中心）還證明：記憶形成本身就出乎意料得復雜。他們研究了短期記憶向長期記憶轉(zhuǎn)變的過程中大腦發(fā)生的變化。（在小鼠實驗里，短期記憶是指對過去數(shù)天里發(fā)生的事件的回憶，有時也稱作近期記憶，以與更短暫的神經(jīng)印象相區(qū)別——后者只能維持數(shù)分鐘到數(shù)小時。長期記憶是指2周以上的記憶。）在神經(jīng)科學領域，幾十年來，人們普遍認為短期記憶在海馬體上快速形成，之后再轉(zhuǎn)移到接近大腦表面的前額皮質(zhì)以形成長期記憶。但利根川進的團隊最近發(fā)表在Science雜志的文章報道，兩種記憶是同時在兩個區(qū)域分別形成的。 （science.sciencemag.org/content/356/6333/73） 這個故事要追溯到2012年了，那時利根川進的團隊想出了一個主意，可以照亮腦區(qū)中的印跡細胞（engram cell），這種細胞能夠維持一段獨特的記憶。他已經(jīng)知道，當把小鼠放進陌生的環(huán)境中時，特定的基因就會激活它們的大腦。他的團隊由此得以將小鼠腦中的這些“經(jīng)驗學習”基因與一個光敏感通道蛋白基因鏈接起來，使其能夠同時表達，這么一來，在小鼠學習的時候被激活的特定細胞就會發(fā)光。“你能夠證明，這些細胞真的就是維持這段記憶的細胞，”利根川進說，“因為如果你事后用激光再次激活這些神經(jīng)元，那只小動物就會表現(xiàn)得仿佛回憶起了那段記憶。” 在這個腦組織切片的放大圖像中，由于事先已通過基因工程導入了光敏感通道蛋白，所以綠色的光就代表，這些海馬體中的印跡細胞中儲存了一段短期記憶。圖源：DHEERAJ ROY, TONEGAWA LAB/MIT 在這篇Science上新發(fā)表的文章里，利根川進團隊使用這項技術創(chuàng)造出了學習細胞會對光有響應的小鼠。他們將每只小鼠放進一個特殊的籠子里，這個籠子通了電，從而使一小股電流打到小鼠的腳上，讓小鼠對這個籠子形成恐懼的記憶。一天后，他們再次把每只小鼠放回該籠子，并用光照亮它們的大腦，以激活儲藏恐懼記憶的腦細胞。 果不其然，與短期記憶相關的海馬體細胞對激光有響應。但令人驚奇的是，前額皮質(zhì)的少量細胞也有響應。這就說明：皮質(zhì)細胞幾乎也是立刻就形成了腳被電擊的記憶，比人們事先預計的時間早得多。 然而研究者也注意到，雖然皮質(zhì)細胞很早就能被激光激活，但當把小鼠放回電擊籠時，這些細胞并不會自發(fā)激活。因此，研究者將這些細胞稱之為“沉默的記憶痕跡”，因為它們雖然保存了記憶，但不會對自然的觸發(fā)線索產(chǎn)生響應。在接下去的幾周里，這些細胞似乎才慢慢成熟和完整，足以喚起記憶。 “機制是這樣的：海馬印跡細胞一開始就被激活，然后慢慢沉寂，而前額皮質(zhì)印跡細胞則在一開始保持沉默，后來慢慢活躍起來，”利根川進說。這種對記憶如何沉淀和儲存的詳盡理解，可以使人們制造出幫助形成新記憶的藥物。
請大家根據(jù)文章內(nèi)容自行理解這幅圖。左圖為原來的記憶模型，右圖為利根川進揭示的新模型。圖源：LUCY IKKANDA-READING/QUANTA MAGAZINE 然而，在神經(jīng)科學領域內(nèi)，有的科學家認為在解釋這類發(fā)現(xiàn)的重要性時還是謹慎為好。2016年，利根川進在MIT的同事安德里·魯金科（Andrii Rudenko）和蔡立慧（Li-Huei Tsai）強調(diào)，印跡科學還太年輕，我們還不知道印跡細胞如何協(xié)力合作，更不知道哪個細胞儲存了哪部分記憶?！霸谶@些功能記憶印跡的早期研究中，”他們寫道，“我們?nèi)匀粚υS多問題的解答不滿意?！?/span> 利根川進宣稱，大腦中沉默的記憶有可能通過外界干涉來激活——這個想法讓一些神經(jīng)科學家認為是夸大其詞，而其他科學家則振奮不已。喬斯林說，“這迫使科學共同體做出兩個選擇：要么更新我們的知識，要么做實驗挑戰(zhàn)這一觀念?！?/span> 追回沉默的記憶 盡管面臨著重重不確定性，沉默印跡理論的確為我們提供了一種振奮人心的前景——獲取隱藏的記憶。羅伊將繼續(xù)探索這一前景。10月，他與利根川進發(fā)表了一篇文章，立刻招來了科學界內(nèi)外大量興奮異常的郵件。這篇文章的其中一項重大突破是：至少在小鼠身上，既不需要用激光，也不需要用光纖，就能喚醒沉默的記憶。 （www.pnas.org/content/114/46/E9972） 羅伊，MIT的博士后，近年來與利根川進合作發(fā)現(xiàn)了幾項記憶工作機制方面的顛覆性結果。圖源：VICKY ROY 羅伊說，他們團隊對自己提出的問題是，怎樣才能使用非入侵性手段將隱藏的記憶永久激活？在神經(jīng)細胞里有一種叫做PAK1的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，它能夠促進樹突棘的生長，而樹突棘是神經(jīng)細胞間通訊的橋梁。羅伊有種直覺，若把這種蛋白輸運到腦細胞里，它或許會幫助沉默的印跡被意識察覺到。“我們能否人工置入更多的基因來產(chǎn)生更多的樹突棘呢？”羅伊問道，又振奮地補充，這種途徑或許比光遺傳學要簡單些。 為了測試這一可能性，研究者首先抑制了小鼠大腦中通常用來鞏固長期記憶的蛋白質(zhì)的形成，然后將這些小鼠放進籠子里接收溫和的電擊。后來，當把小鼠再次放回這個籠子時，它們根本不顯得害怕，這意味著籠子這條線索并沒有讓它們自發(fā)回憶起電擊。然而，激光卻能夠打開小鼠的恐懼開關，說明記憶仍然還在，只不過是以沉默印跡的方式。 當團隊向這些小鼠注射進PAK1基因以讓它們過量產(chǎn)生該蛋白時，這些動物一進到那恐怖的籠子就立刻嚇得身體僵硬。它們?nèi)孔约壕突貞浧鹆嘶\子里的悲慘時光：沉默的印跡起死回生了。當注射PAK1之后，“你只需等待4天，它們就會使記憶恢復，用自然線索就能觸發(fā)，”羅伊說。他又補充道，在未來，向人腦記憶細胞里注射PAK1分子的療法可能讓人類恢復沉默的記憶。 “所以只用注射點蛋白質(zhì)就行了嗎？”我問。 “沒錯——一種分子轉(zhuǎn)運體對應一種蛋白質(zhì)。人們總有辦法把蛋白質(zhì)送進腦細胞里。我不認為那一天還很遙遠?！?/span> 我們所有人的心靈中藏有成百上千份隱藏的記憶，它們都在等待著正確的激活方式將它們送到清醒的意識層面——一想到這一點就讓人覺得興奮不已。如果羅伊的發(fā)現(xiàn)對人類也有用，那么未來某日，追回隱藏的記憶就像打一針流感疫苗一樣簡單?！叭绻麑ζ胀ㄈ舜蛞会槙l(fā)生什么？會有什么樣的往事涌上心頭？”我問道，“那究竟是種怎樣的體驗？” “即便對我來說，這也太科幻了，”羅伊說，“我家人問我，‘這都是真的嗎？’我說，‘是的，我可沒對你撒謊！’” 幾分鐘后，回到利根川進的辦公室，我向他問了完全相同的問題。重新激活沉默的記憶會對有記憶問題的人們有所幫助——比如阿爾茲海默病患者、受爆炸沖擊的幸存士兵、對抗性運動中的腦震蕩運動員——他們將有可能追回丟失的記憶。（確切地說，這些人往往應該盡早得到此類治療，而不應該在癥狀發(fā)展、太多腦細胞死亡之后。）羅伊和利根川進過去的研究暗示，具有認知障礙的人群腦中儲存了很多回憶不起來的記憶。但是，健康的我們只是想要挖掘自己的記憶寶藏，細細查找最深處的礦藏又會怎么樣呢？ 利根川進沉思了一會兒?！?strong>或許那些沉默的記憶都會出來，”他說，“如果你人工增加樹突棘的密度，注射促進樹突棘形成的酶，那么沉默的印跡就會轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹挠≯E?！?/span> 當我窮追不舍時，他卻開始流露出警覺了。他好像習慣于聽到像我這樣的人放飛想象，因此想壓低我的預期。他說，盡管他的實驗室在數(shù)日后成功再激活了小鼠沉默的印跡，但不保證這些沉默的印跡能夠長久維持。一旦編碼了特定記憶的細胞由于年老或癡呆癥而凋亡，那就徹底玩完了，注射什么蛋白都不管用了。利根川進指著坐在他對面的羅伊說，“我將不再記得他的名字?！?/span> 他的耐心好像要用光了。我能看出來，他身體里的那個叛道不羈者，想要宣布自己只是大自然本質(zhì)的學生，而不是醫(yī)藥專利、快速療法、甚至完美記憶回訪的追索者?！拔蚁肫鹨粋€笑話，”他若有深意地說道?！安恍枰⑸涞鞍踪|(zhì)或是基因，只需要一顆外部大腦。我把信息儲存在那顆大腦里?！?strong>他又指了指羅伊——他指望著羅伊記住那些他記不住的東西。“我唯一需要做的就是跟他保持好關系，”他解釋道。從某種程度上說，知道這位追尋記憶奧秘、解鎖記憶密碼的巫師同樣相信沒有一顆大腦是孤島，還挺令人欣慰的?！斑@種方法更好，”他說，“什么都不用記著。” |
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