（北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系）     

      蛋白質(zhì)是人類和任何其他生命存在的物質(zhì)基礎(chǔ)。首先，蛋白質(zhì)的多肽鏈?zhǔn)沁z傳基因的翻譯產(chǎn)物，因而也是構(gòu)建細(xì)胞與生命個(gè)體的初始物質(zhì)。換言之，沒(méi)有蛋白質(zhì)，就不會(huì)有細(xì)胞與生命個(gè)體的誕生和生長(zhǎng)。繼而，生命的維持離不開(kāi)蛋白質(zhì)。各種生命現(xiàn)象如生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝、生理活動(dòng)、病理修復(fù)等，無(wú)不由蛋白質(zhì)直接和間接控制。 

      人體蛋白質(zhì)由20種氨基酸構(gòu)成，其中有8種氨基酸是人體不能合成的，稱為必需氨基酸，必須通過(guò)外源食物獲取，其余12種可以由人體自行合成或由這8種必需氨基酸轉(zhuǎn)化而來(lái)。人類合成自身蛋白質(zhì)所需的氨基酸的來(lái)源，一是植物性食物蛋白質(zhì)，主要有植物種子類如豆、麥、米、粟等，二是肉、魚(yú)、蛋、奶等動(dòng)物性食物蛋白質(zhì)。人類要利用食物蛋白，必須在胃腸道使用幾種“酶”，將攝取的食物蛋白質(zhì)消化分解成單一的氨基酸，被吸收入血后，這些氨基酸便可用于合成人體所需的自身蛋白質(zhì)。 

      人體內(nèi)消化分解外源性蛋白質(zhì)的“酶”，其本質(zhì)也是蛋白質(zhì)，稱為蛋白水解酶或簡(jiǎn)稱為蛋白酶。它們擔(dān)負(fù)著人類胃腸道消化食物蛋白的重任。胃壁細(xì)胞能產(chǎn)生胃蛋白酶原（pepsinogen），是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)大分子。因自身的特殊折疊結(jié)構(gòu)會(huì)掩蓋酶的分子活性中心，所以，胃蛋白酶原并不具備消化蛋白質(zhì)的活性；在進(jìn)入胃腔后，胃蛋白酶原在胃酸（鹽酸）的作用下被快速激活。胃酸能切割胃蛋白酶原分子的一小部分，使之暴露出酶的活性中心部位，成為有活性的胃蛋白酶（pepsin）。胃蛋白酶必須在pH值低于5的酸性環(huán)境條件下才具有消化活性，才能將攝取的食物蛋白質(zhì)大分子水解消化為小片段的。當(dāng)pH值大于5時(shí)，胃蛋白酶將發(fā)生不可逆的變性而失活。 

      人的胃組織與動(dòng)物肉類組織一樣，廣義而言都是含有大量蛋白質(zhì)的“肉類”。有趣的是，胃蛋白酶只消化攝取的外源食物蛋白質(zhì)，卻不會(huì)消化人胃組織自身的蛋白質(zhì)。人體是靠什么生理機(jī)制避免胃腸蛋白的自身消化? 這其中的奧秘歸功于胃腔表面的胃黏液-碳酸氫鹽屏障。它既是一層物理性屏障，又具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)，可以湮滅胃酸和胃蛋白酶。 

      胃的黏液細(xì)胞能產(chǎn)生大量黏液，覆蓋在胃腔細(xì)胞的表面，形成約0.5 mm厚的黏液膜。這層黏液十分黏稠、致密，能牢牢黏附在胃腔表面，并且不斷更新（圖1）?！岸恰笔浅Ｒ?jiàn)的食用肉類，其實(shí)它就是動(dòng)物的胃。新鮮的“肚”，先要“翻肚”，將動(dòng)物胃的內(nèi)腔表面“翻”到外面；再用粗糙的細(xì)碎玉米顆粒反復(fù)揉搓，才能去除胃的黏液層?！磅r肚”處理程序繁雜，足見(jiàn)胃黏液層非常致密與粘稠。因此，胃黏液層以其厚度、致密、高黏性等物理特性，緩沖食物對(duì)胃的摩擦損傷，更是抵御胃酸和胃蛋白酶對(duì)胃侵蝕和消化的物理性屏障。

圖1 胃黏液-碳酸氫鹽屏障示意圖

（改自姚泰《生理學(xué)》） 

      但生理的美妙不止物理學(xué)，還有化學(xué)。胃黏液-碳酸氫鹽屏障的奇妙之處就在于以物理性屏障為載體，兼有化學(xué)性屏障之湮滅胃酸和胃蛋白酶的功能（圖1）。

      胃腔細(xì)胞所產(chǎn)生的大量碳酸氫根離子會(huì)沿著胃黏液屏障向胃腔彌散。在彌散過(guò)程中，堿性的碳酸氫根離子逐步與從胃腔滲透而來(lái)的胃酸氫離子相遇，發(fā)生中和反應(yīng)，生成二氧化碳和水。隨著胃酸被逐漸中和，這層0.5 mm厚的胃黏液屏障兩側(cè)出現(xiàn)了“酸堿度差”：接觸食物的一側(cè)呈酸性，利于胃蛋白酶消化食物中的蛋白質(zhì)；而靠近胃組織細(xì)胞的一側(cè)pH值則逐漸升高呈堿性，不利于胃蛋白酶消化胃本身的組織蛋白質(zhì)。最終，胃細(xì)胞表面一側(cè)的黏液層完全湮滅了胃酸的氫離子，pH值接近7，此時(shí)的胃蛋白酶因處于pH大于5的環(huán)境中而發(fā)生不可逆的變性，徹底失去活性，不再具備消化蛋白質(zhì)的活性和能力（圖1）。因此，有了胃黏液-碳酸氫鹽屏障，人的胃能消化食物蛋白，卻不會(huì)消化掉自身。

      胃酸過(guò)多、幽門(mén)螺桿菌感染等病理性因素皆會(huì)導(dǎo)致胃黏液-碳酸氫鹽屏障的損傷，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致胃潰瘍的發(fā)生。治療胃潰瘍的藥物如米索前列酮，正是靠促進(jìn)、加固胃黏液-碳酸氫鹽屏障而發(fā)揮療效的。

      食物蛋白從胃向下進(jìn)入到小腸中開(kāi)始進(jìn)一步消化。與胃內(nèi)酸性環(huán)境相反，小腸內(nèi)因?yàn)橛写罅康哪懼?、胰腺液、小腸液等堿性體液，所以小腸內(nèi)的整體環(huán)境偏堿性。這些體液在小腸內(nèi)能有效中和從胃排到小腸的食糜帶來(lái)的胃酸，并維持小腸內(nèi)pH值接近7的堿性環(huán)境。胃蛋白酶在進(jìn)入小腸后因所處環(huán)境pH值大于5而變性，失去活性，因此不參與腸道內(nèi)蛋白質(zhì)的消化。

      胃蛋白酶對(duì)食物蛋白的消化是不全面的，其功能是將食物蛋白大分子初步消化、剪切為較小的短肽，主要產(chǎn)物是蛋白胨。直觀地說(shuō)，日常生活中煮蹄筋所得的“肉胨”，是蛋白質(zhì)在高溫下自然水解的產(chǎn)物，就是蛋白胨，與胃蛋白酶消化得到的蛋白胨類似。蛋白胨需在小腸內(nèi)進(jìn)一步消化水解為氨基酸，才能被人體吸收利用。這一過(guò)程主要靠胰腺產(chǎn)生分泌至小腸的胰蛋白酶和糜蛋白酶執(zhí)行完成。胰腺產(chǎn)生的胰蛋白酶原、糜蛋白酶原均沒(méi)有活性，進(jìn)入小腸后才被激活。此處僅以胰蛋白酶為例，說(shuō)明為何蛋白酶不消化人自身的腸道組織蛋白。

      胰蛋白酶是肽鏈內(nèi)切酶，其最佳底物恰是胃蛋白酶消化的產(chǎn)物——蛋白胨。胰蛋白酶對(duì)蛋白質(zhì)的消化有幾個(gè)特點(diǎn)，再次體現(xiàn)了生理學(xué)的美妙：

      ①只水解變性多肽，不水解未變性蛋白。在胃部，胃酸使絕大部分食物蛋白質(zhì)遠(yuǎn)離等電點(diǎn)，不能維持基本結(jié)構(gòu)而變性；繼而，胃蛋白酶將食物蛋白消化剪切為短小的蛋白胨，使得食物蛋白質(zhì)徹底失去其原有結(jié)構(gòu)而變性。胰蛋白酶主要消化從胃排入小腸的變性食物蛋白，特別是胃蛋白酶的水解產(chǎn)物蛋白胨，而不消化完整的末變性蛋白質(zhì)——例如人腸道組織蛋白。

      ②胰蛋白酶主要消化位于細(xì)胞外的基質(zhì)蛋白質(zhì)。一般濃度不會(huì)消化細(xì)胞（膜）蛋白，因其未變性、肽鍵未暴露，故而不消化人腸道細(xì)胞蛋白。所以在醫(yī)學(xué)研究中，用胰蛋白酶消化培養(yǎng)細(xì)胞之間的基質(zhì)蛋白，使細(xì)胞離散，達(dá)到收獲細(xì)胞的目的。

      ③腸腔表面黏膜覆蓋黏液，阻礙胰蛋白酶的消化。

      ④每個(gè)腸道上皮細(xì)胞的表面均有極小、大量的絨毛和微絨毛，組織結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)十分特殊，又有脂質(zhì)的疏水保護(hù)，相當(dāng)于一層特別的膜，能在微觀尺度上有效隔離胰蛋白酶。

      ⑤胃和腸上皮細(xì)胞更新速度快，每3天更新一次。這意味著，即便胰蛋白酶突破上述機(jī)制而稍微消化了人的腸道細(xì)胞蛋白，受損腸道細(xì)胞隨即被淘汰更新。因此，人的腸道組織不會(huì)被胰蛋白酶消化水解。